Γ-氨基丁酸A型受體

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GABAA 受體結(jié)構(gòu)：上圖: GABAA受體嵌入細胞膜的側(cè)視圖，標記有巴比妥類藥物，乙醇和吸入性麻醉劑的位點。下圖:視角在細胞膜外的受體俯視圖，標記有GABAA受體亞基的名字，以及GABA和苯二氮?類藥物的位點[1]

GABAA受體（又稱作γ-氨基丁酸A型受體）是一種離子型受體，而且是一類配體門控型離子通道。此通道的內(nèi)源性配體是一種被稱為GABA的神經(jīng)遞質(zhì)。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的一種主要的遞質(zhì)，雖然GABA在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程中產(chǎn)生的是抑制性效應(yīng)，但GABA本身并非一種抑制性而是一種刺激性遞質(zhì)，因為GABA激活GABA受體的開放。在GABAA受體被激活后，可以選擇性的讓Cl-通過，引起神經(jīng)元的超極化。這種超極化引起了神經(jīng)信號傳遞抑制，因為降低了動作電位產(chǎn)生的成功率GABAA，在正常條件下產(chǎn)生的抑制性突觸后電位的翻轉(zhuǎn)電位是-75 mV，高于GABAB受體的-100 mV。

GABAA受體的活性位點可與GABA以及許多藥物諸如蠅蕈醇、加波沙朵、荷包牡丹堿等結(jié)合。受體也包含許多異構(gòu)調(diào)節(jié)，可間接調(diào)節(jié)受體活性，可調(diào)控異構(gòu)位點的藥物包括苯二氮?類、類苯二氮平類藥物、巴比妥類藥物、乙醇[2]、神經(jīng)甾體、吸入性麻醉劑、印防己毒素等[3]。

藥物導(dǎo)致GABAA受體對神經(jīng)元活動的中度抑制可使患者消除焦慮感（抗焦慮作用），而更強的抑制作用則會產(chǎn)生全身麻醉。藥物的嚴重過量鮮有出現(xiàn)，而產(chǎn)生的反應(yīng)是延長麻醉時間，甚至出現(xiàn)死亡[4]。

目錄

苯二氮?類位點

苯二氮?類藥物可結(jié)合離子型GABAA受體蛋白復(fù)合物的靶點。苯二氮?類的靶點位置與內(nèi)源性配體GABA的靶點位置不同，并非處于α和β亞基之間，而是一個特殊的苯二氮?靶點，這個靶點存在于含有α和γ亞基的受體中，位于α和γ亞基之間（如圖所示）[5][6]。大部分的GABAA受體（含有α1，α2，α3或α5亞基的受體）對于苯二氮?類藥物敏感，但少數(shù)含有α4或者α6亞基的受體對傳統(tǒng)1,4- 苯二氮?類藥物無敏感性[7]，對其他類型的GABA能藥物例如神經(jīng)甾體和乙醇卻存在敏感性。GABAA受體與外周苯二氮?受體（又稱作轉(zhuǎn)位子蛋白）并無關(guān)系。IUPHAR建議，不再使用過去的"苯二氮?受體", "GABA/苯二氮?受體" 及"ω受體" 等術(shù)語，并將"苯二氮?受體"更名為"苯二氮?靶點"[8]。

若一個GABAA受體對苯二氮?類藥物敏感，該受體一定帶有至少一個α 和一個γ亞基，使之形成苯二氮?靶點。一旦苯二氮?類藥物與之靶點結(jié)合，可使GABAA受體固定于一種對GABA產(chǎn)生高親和性的構(gòu)型，該構(gòu)型增加氯離子通道開放頻率并以此讓細胞膜超極化，加強了GABA對神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)并引起鎮(zhèn)靜及抗焦慮效應(yīng)。 不同的苯二氮?藥物對GABAA受體有不同的親和性，這種親和性的不同是由受體的亞基不同所造成的。例如，與α1和/或α5亞基親和力高的配體能產(chǎn)生更嚴重的鎮(zhèn)靜，共濟失調(diào)和失憶癥；對含有α2和/或α3亞基的受體產(chǎn)生更高親和力的配體則會有更強的抗焦慮作用[9]。抗驚厥效果可以由任意一種亞基組合的受體中產(chǎn)生，但現(xiàn)在的研究主要集中于α2亞基選擇性激動劑的方向，因為這種藥物產(chǎn)生的副作用較小，而傳統(tǒng)藥物則會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，失憶等副作用。

苯二氮?類藥物在GABAA受體的結(jié)合位點與巴比妥類藥物以及GABA的位點都不相同[10]，因此產(chǎn)生迥異的藥效。苯二氮?類會引起氯離子通道開放更加頻繁，而巴比妥類則增加氯離子通道的開放時間[11] 。因為兩類藥物的調(diào)節(jié)過程并不相同，兩種調(diào)節(jié)可以同時發(fā)生，產(chǎn)生強效的協(xié)同作用，并可能使患者處于十分危險的境地。

另外，某些GABAA受體激動劑（如蠅蕈醇和加波沙朵會與受體上GABA位點結(jié)合，產(chǎn)生與苯二氮?類藥物相似卻不完全相同的效應(yīng)。

結(jié)構(gòu)與功能

GABAA 受體的簡化結(jié)構(gòu)。 左圖: GABAA 亞基單體嵌入磷脂雙分子層。圖中圓筒狀物是四個跨膜α螺旋區(qū)域。N-端膜外形成半胱氨酸環(huán)的二硫鍵用黃線表示。 右圖:五個亞基對稱分布，形成中央氯離子通道。 膜外肽鏈未畫出。
GABAA 受體蛋白的簡圖 圖中顯示五個亞基形成受體蛋白Cl-離子通道。圖中有兩個GABA位點，位于α1和β2亞基間，而苯二氮?類異構(gòu)位點位于α1和γ2亞基間

GABAA受體是由五個亞基組成的跨膜受體，五個亞基圍繞形成離子通道。每個亞基包含四個跨膜域，N-和C-末端都在細胞外。GABAA受體存在于神經(jīng)元的細胞膜上，大部分該受體處于突觸后膜上，而某些受體的同源異構(gòu)體也會出現(xiàn)在突觸以外的地方[12]。GABA是GABAA受體的內(nèi)源性配體，結(jié)合時可使受體通道開放。當GABA與受體結(jié)合時，受體在細胞膜上發(fā)生構(gòu)型改變，通道孔打開，氯陰離子可順著電勢和濃度梯度通過離子通道。由于大多數(shù)神經(jīng)元上的氯離子的翻轉(zhuǎn)電位在細胞膜靜息電位附近，或略低于靜息電位，GABAA受體的激活可以使靜息電位更加穩(wěn)定，甚至使細胞超極化，以至于弱化了激動性神經(jīng)遞質(zhì)的去極化效果和產(chǎn)生動作電位的可能。因此，該受體主要發(fā)揮抑制性作用，減少神經(jīng)元的活動。GABAA受體是離子型受體，開放速度快，因此在抑制性突觸后電位的過程中屬于早期效應(yīng)[13][14]。內(nèi)源性苯二氮?類位點的配體是肌苷。

亞基

GABA受體是半胱氨酸環(huán)超家族的一員，半胱氨酸環(huán)超家族包含一些在進化上相關(guān)的并在結(jié)構(gòu)上相似的配體門控離子通道如煙堿型乙酰膽堿受體、甘氨酸受體，5-HT3受體。GABAA受體包含許多同源異構(gòu)體，不同的異構(gòu)體決定了受體的配體親和性，通道開放率，離子電導(dǎo)性等性質(zhì)[15]。

在人體中，包含以下亞基[16]：

還有三種ρ亞基(GABRR1, GABRR2, GABRR3)，但ρ亞基并不與上述的其他亞基結(jié)合，而是形成GABA-ρ受體的同寡聚體（曾被認為是GABAC受體）。 五個亞基會以不同的組合形成GABAA受體。形成GABA門控離子通道的要求是至少有一個α 亞基和一個β亞基[17]，而大腦中GABAA受體最常見的構(gòu)成是兩個α亞基，兩個β亞基和一個γ亞基形成的五聚體(α2β2γ)[16]。

而兩個GABA分別結(jié)合在GABAA受體的兩個位點上[18]，GABA位點位于α亞基和β亞基之間[16]。

配體

科學發(fā)現(xiàn)除GABA以外，一系列的配體都能夠與GABAA受體結(jié)合，并能對該受體產(chǎn)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

類型

典型藥物

藥效

能夠激動GABAA受體的配體通常能夠產(chǎn)生抗焦慮，抗驚厥，失憶癥，鎮(zhèn)靜，催眠，欣快以及肌肉松弛等效果。某些藥物，比如蠅蕈醇，也能夠引發(fā)幻覺。而能夠阻滯GABAA受體活性的配體則能產(chǎn)生相反的效果，比如產(chǎn)生焦慮及痙攣等。當前研究集中于某些亞基選擇性異構(gòu)拮抗劑當中，比如α5IA等，因為這些藥物可產(chǎn)生益智效果，并能緩解GABA能藥物產(chǎn)生的副作用[24]。

新型藥物

許多苯二氮?類位點異構(gòu)調(diào)節(jié)劑都有一種重要的性質(zhì)，即它們能夠選擇性地結(jié)合某些特別的受體，這些受體由特定的亞基構(gòu)成。這種性質(zhì)可以用來檢測哪種GABAA受體的亞基組合在腦的特定區(qū)域的表達占優(yōu)勢，同時也提供了GABAA受體的亞基組合調(diào)節(jié)行為的證據(jù)，因為不同的藥物對GABAA受體的調(diào)控產(chǎn)生特定的生理表現(xiàn)。這些選擇性的配體有良好的藥理學特性，因為這些配體能夠產(chǎn)生需要的治療效果，但卻不產(chǎn)生嚴重的副作用[25]。除了對α1亞基有一定選擇性的藥物唑吡坦以外，幾乎沒有其他亞基選擇性配體進入臨床使用，但不少亞基選擇性化合物正在開發(fā)過程當中，比如α3選擇性藥物Adipiplon。許多亞基選擇性化合物在科學研究中廣泛應(yīng)用，其中包括：

分布

由于GABAA負責調(diào)控大部分在中樞神經(jīng)中的由GABA激活的生理活動，亞基在腦中的許多組織中都有表達。亞基在不同區(qū)域有著不同的組成，而GABAA受體的不同亞型也產(chǎn)生了特異的功能。另外，GABAA受體也會存在于其他組織當中，這些組織包括間質(zhì)細胞，胎盤，免疫細胞，肝臟，骺板及某些內(nèi)分泌組織。亞基在正常細胞和惡性腫瘤細胞的表達迥異。GABAA受體能夠影響細胞增殖過程[27]。

相關(guān)條目

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外部鏈接

半胱氨酸環(huán)受體
鋅激活
谷氨酸門控離子型受體
僅能配體門控
電壓和配體門控
孤兒受體
ATP門控

參考來源

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