預(yù)防醫(yī)學(xué)/臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
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設(shè)置對(duì)照，研究對(duì)象隨機(jī)分組和盲法是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三項(xiàng)原則。
一、設(shè)置對(duì)照
有比較才能鑒別。某種治療措施只有與其他治療方法比較，才能了解其優(yōu)劣。因而，設(shè)置對(duì)照是科學(xué)地評(píng)價(jià)一項(xiàng)治療措施必不可少的。
（一）設(shè)置對(duì)照的意義
1．科學(xué)地評(píng)定藥物療效臨床醫(yī)學(xué)雖較前有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能預(yù)測(cè)，而判斷某一患者的預(yù)后尤為困難。臨床醫(yī)生正是運(yùn)用疾病自然史和預(yù)后來(lái)評(píng)價(jià)療效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃腸炎等，患者即使不治療也可因其自然轉(zhuǎn)歸，癥狀可消失而自愈。在慢性非自限性疾病時(shí)，其自然史也會(huì)出現(xiàn)緩解、復(fù)發(fā)、緩解和活動(dòng)的交替過(guò)程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在用藥物治療該病時(shí)，若未設(shè)對(duì)照組，則極易將疾病的緩解誤認(rèn)為是藥物的療效。
2．排除非研究因素對(duì)療效的影響臨床試驗(yàn)中，除研究因素外，研究對(duì)象所具備的其他因素如年齡、性別、疾病類(lèi)型、病程、嚴(yán)重程度和治療經(jīng)歷等均可影響療效。研究人員欲排除上述各種非研究因素對(duì)療效的影響，進(jìn)而確定研究因素的真實(shí)療效，只有設(shè)置對(duì)照才能做到。
3．確定治療的毒副反應(yīng)的可靠方法藥物臨床試驗(yàn)中，部分患者出現(xiàn)不同程度的異常反應(yīng)是常見(jiàn)的。臨床醫(yī)師應(yīng)能正確地判斷上述的反應(yīng)是疾病本身的表現(xiàn)，還是藥物的毒副作用，這只有與對(duì)照組比較才能做到。國(guó)外學(xué)者曾開(kāi)展一項(xiàng)研究以觀察安妥明、煙酰胺等降脂藥對(duì)冠心病患者長(zhǎng)期療效。服藥過(guò)程中一部分患者出現(xiàn)心律失常。可是研究人員僅根據(jù)上述資料無(wú)法判斷異常癥狀是疾病的自然現(xiàn)象，還是藥物的副作用，因未同時(shí)設(shè)置對(duì)照。設(shè)置后則發(fā)現(xiàn)服上述兩種降脂藥組與對(duì)照藥組心律失常發(fā)生率分別為33.3%、32.7%和28.2%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理顯示前兩種藥心律失常發(fā)生率與對(duì)照藥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯然，只有設(shè)置對(duì)照組才能確定降脂藥的副作用。因此，未設(shè)對(duì)照的臨床試驗(yàn)報(bào)告的毒副作用，我膠有理由對(duì)其待懷疑態(tài)度。
（二）對(duì)照的類(lèi)型
臨床上常用對(duì)照類(lèi)型如下：
1．隨機(jī)對(duì)照（randomized control）按隨機(jī)化方法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，同時(shí)分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施。觀察一定期限后，比較多和分析兩組的療效，作出試驗(yàn)的結(jié)論。
這種對(duì)照類(lèi)型的優(yōu)點(diǎn)首先從理論上講可使研究組和對(duì)照組外的因素，如臨床特征、預(yù)后和其他因素在兩組間可比。其次是能消除研究人員或患者在患者分組上的主觀因素，即消除了選擇偏倚。第三是應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)比較兩組療效時(shí)，這種類(lèi)型更適宜于作卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，而不需要用其他方法來(lái)校正。這種對(duì)照類(lèi)型的缺點(diǎn)是一項(xiàng)試驗(yàn)需要較多的患者，因有一半患者充當(dāng)對(duì)照。此外，還涉及醫(yī)德問(wèn)題。
應(yīng)當(dāng)說(shuō)明，并不是所有的臨床療效評(píng)價(jià)都要隨機(jī)對(duì)照這種方法。如多年來(lái)已在臨床實(shí)踐中證實(shí)其療效的療法，如闌尾炎手術(shù)切除治療，雖未經(jīng)隨機(jī)對(duì)照證實(shí)，也不再需用此法加以評(píng)價(jià)。另外，某些罕見(jiàn)病，困難以收集足夠多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法來(lái)評(píng)價(jià)療效。
2．非隨機(jī)同期對(duì)照（non-randomized concurrent control）這種類(lèi)型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是由主管的醫(yī)師實(shí)施分配，或在協(xié)作科研中按不同醫(yī)院加以分組，即一所醫(yī)院作為對(duì)照組，依然實(shí)施現(xiàn)行療法，而另一所醫(yī)院作為研究組推行新療法。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后比較兩組的療效。這種設(shè)置對(duì)照的方法簡(jiǎn)便易行，也易為患者和醫(yī)師接受。主要缺點(diǎn)是不同醫(yī)院收治的患者在基本臨床特征與主要預(yù)后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗(yàn)的結(jié)論產(chǎn)生偏倚。
在國(guó)外，有人曾組織22所醫(yī)院對(duì)長(zhǎng)期爭(zhēng)論未決的抗凝劑能否降低急性心肌梗塞病死率問(wèn)題進(jìn)行研究。共有2330名患者參加。根據(jù)醫(yī)師的臨床判斷將患者分為接受和不接受抗凝劑治療組。研究人員發(fā)現(xiàn)前者病死率較后者低，即8.3%比27.3%（P＜0.001）。說(shuō)明抗凝劑治療可能有效。后經(jīng)查閱研究資料，發(fā)現(xiàn)未接受抗凝劑治療的患者組年齡較大，60歲以上的患者占該組的65%，而接受組中同年齡的患者僅為43%。未接受抗凝劑患者住院后48小時(shí)（預(yù)計(jì)抗凝劑尚未發(fā)揮作用）病死率高（12.2%比1.9%）。說(shuō)明未接受組患者病情較重。從而表明上述兩組除是否接受抗凝劑外，在預(yù)后因素上存在系統(tǒng)誤差。這樣，運(yùn)用此型對(duì)照來(lái)解決這個(gè)爭(zhēng)論問(wèn)題難以獲得正確的結(jié)論。
3．歷史性對(duì)照（historical control）此型對(duì)照是一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某個(gè)時(shí)間用某種方法治療的同類(lèi)型患者（對(duì)照組）的療效加以比較。這是一種非隨機(jī)、非同期的對(duì)照研究。如某病于一段時(shí)間內(nèi)，自然病程、診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療水平比較穩(wěn)定或變化不大，并注意兩組患者在臨床特征、主要預(yù)后因素等保持均衡，采用此型對(duì)照評(píng)價(jià)一種療法的療效還是可以的。這種對(duì)照的資料來(lái)自文獻(xiàn)和醫(yī)院歷資料。
此型對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)是：①易為患者接受，也符合醫(yī)德；②省錢(qián)、省時(shí)間。其缺點(diǎn)是：①不少文獻(xiàn)資料缺乏研究對(duì)象有關(guān)特征的記載，有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全，難以判斷對(duì)比兩組是否可比；②由于科學(xué)的進(jìn)展，診斷手段的改進(jìn)，使得一些輕型或不典型患者得到早期診斷，再加上護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步，使得對(duì)比兩組療效上的差別并不完全反映不同療法的差異，從而使研究結(jié)論不正確。因此，對(duì)自然病程非常清楚，不治療必死無(wú)疑的疾病用此型對(duì)照較為合適。此外，還應(yīng)了解，所用的歷史性對(duì)照資料與當(dāng)前研究工作的時(shí)間間隔越久，可靠性就越差。
4．交叉設(shè)計(jì)（cross over design）整個(gè)設(shè)計(jì)分為兩個(gè)階段。先將研究對(duì)象隨機(jī)分為研究組（A組）和對(duì)照組（B組）。第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組患者均休息（洗脫，停藥）一段時(shí)間。之后再進(jìn)入試驗(yàn)第二階段，但兩組在接受治療措施上對(duì)調(diào)；如圖31-1所示。
這種設(shè)計(jì)不僅有組間對(duì)照，而且有自身前后對(duì)照，從而降低了兩組的變異度，提高了評(píng)價(jià)療效的效率，同時(shí)也可用較少的樣本完成試驗(yàn)。
但采用交叉設(shè)計(jì)必須有一個(gè)嚴(yán)格的前提，即進(jìn)入第二階段之前，兩組患者的病情均與進(jìn)入第一階段時(shí)相同。這對(duì)許多臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是難以做到的，從而限制了這種研究設(shè)計(jì)的使用。
5．序貫試驗(yàn)（sequential trial）與一般臨床試驗(yàn)不同，序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)可事前先不規(guī)定樣本量，而是試驗(yàn)一個(gè)或一對(duì)研究對(duì)象后，即進(jìn)行分析，決定下一步試驗(yàn)，到可以作出結(jié)論時(shí)即可停止試驗(yàn)。這樣就可以避免由于不切實(shí)際地增加樣本量或研究對(duì)象數(shù)量過(guò)小造成的缺陷。
圖31-1 觀察硫氮酮對(duì)肥厚型心肌病的療效
資料來(lái)源：曹家琪，臨床醫(yī)學(xué)研究方法學(xué)，第一版，北京醫(yī)科大學(xué)，中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，北京1993
序貫試驗(yàn)有開(kāi)放型和閉鎖型。前者先不規(guī)定樣本量，后者則規(guī)定。不論是那一型，序貫試驗(yàn)均可分為單向或雙向試驗(yàn)。前者得出新藥是否優(yōu)于老藥的結(jié)論，后者則除上述外，還要得出老藥是否優(yōu)于新藥的結(jié)論，序貫試驗(yàn)按資料性質(zhì)分為質(zhì)反應(yīng)和量反應(yīng)兩類(lèi)。序貫試驗(yàn)也可配對(duì)以縮小誤差，可自身前后配對(duì)，也可用條件相同的兩個(gè)個(gè)體配對(duì)。在設(shè)計(jì)時(shí)還要規(guī)定觀察指標(biāo)的有效和無(wú)效水平，以及假陽(yáng)性率和假陰性率。再查閱序貫試驗(yàn)邊界系數(shù)表（附表31-4）繪制序貫試驗(yàn)邊界圖，后者包括接受界限（U）和拒絕界限（L）。試驗(yàn)開(kāi)始后，實(shí)驗(yàn)在邊界圖內(nèi)游動(dòng)，直至接觸U界限時(shí)，表示接受試藥，試驗(yàn)結(jié)束。若接觸L界限時(shí)，表示拒絕試藥，試驗(yàn)也結(jié)束。若實(shí)驗(yàn)線不接觸U或L界限時(shí)，表示尚不能得出確切的結(jié)論，試驗(yàn)尚須繼續(xù)，如圖31-2所示。
SF數(shù)+SF數(shù)
圖31-2 冠心寧（perhexiline）對(duì)心絞痛療效的序貫試驗(yàn)圖
資料來(lái)源：耿貫一，流行病學(xué)，第二版，1984
序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是：①適合于臨床應(yīng)用；②節(jié)省研究對(duì)象人數(shù)；③計(jì)算方便。缺點(diǎn)是：①只適用于單指標(biāo)試驗(yàn)；②不適用于大樣本試驗(yàn)和慢性病療效觀察。
二、隨機(jī)化分組
這項(xiàng)原則的目的將研究對(duì)象隨機(jī)分配到研究組和對(duì)照組。這是設(shè)置理想均衡對(duì)照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。具體的隨機(jī)化方法請(qǐng)參閱第四篇有關(guān)章節(jié)。
三、盲法（blindness）
開(kāi)展臨床試驗(yàn)的目的是為了正確評(píng)價(jià)一項(xiàng)治療措施的療效，用以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。這就需要避免各種因素對(duì)正確評(píng)價(jià)的影響，即避免這些因素產(chǎn)生的偏倚。隨機(jī)化方法可在很大程度上消除選擇偏倚，而要消除觀察偏倚就要運(yùn)用盲法原則。這項(xiàng)原則的做法是臨床醫(yī)師、研究對(duì)象和試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)都不知道研究對(duì)象接受什么治療措施。臨床試驗(yàn)中盲法主要分為：
（一）非盲試驗(yàn)
在這種試驗(yàn)中，臨床醫(yī)師、研究人員和研究對(duì)象本人均知道分組情況和接受什么治療措施。有些臨床試驗(yàn)只能是非盲的，如探討改變生活習(xí)慣對(duì)冠心病發(fā)病的影響。這是非盲臨床試驗(yàn)結(jié)論常不可靠的原因。此法的另一缺點(diǎn)是分配到對(duì)照組的患者因多種原因退出試驗(yàn)的事例并非少見(jiàn)。
（二）單盲試驗(yàn)
在這種臨床試驗(yàn)中，研究對(duì)象不知道所接受措施的具體內(nèi)容，從而避免了他們主觀因素對(duì)療效造成的偏倚。臨床醫(yī)師了解這些措施。這樣可使研究對(duì)象在臨床試驗(yàn)過(guò)程中的安全有了保證。但此法不能避免臨床醫(yī)師主觀因素對(duì)療效判斷的影響。另外，有時(shí)要真正“盲”患者也很困難。
（三）雙盲試驗(yàn)
在這種類(lèi)型的試驗(yàn)中，患者和臨床醫(yī)師均不知患者分組情況和接受治療措施具體內(nèi)容。這樣就極大地減少了兩者主觀因素對(duì)判斷研究結(jié)果的影響。這是此法的優(yōu)點(diǎn)。但此法設(shè)計(jì)較復(fù)雜，實(shí)施也較困難。還要有第三者負(fù)責(zé)監(jiān)督試驗(yàn)全過(guò)程（包括毒副反應(yīng)的檢查）以保證研究對(duì)象的安全。此外，在藥品制作、采購(gòu)、分發(fā)和觀察療效等方面要有一套嚴(yán)格制度，并教育工作人員切實(shí)遵守。還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在試驗(yàn)過(guò)程中要“盲”臨床醫(yī)師確實(shí)困難。
（四）安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）
多數(shù)藥物既有特異作用，也有非特異作用。因而，研究對(duì)象使用安慰劑后會(huì)出現(xiàn)某種反應(yīng)，稱(chēng)作安慰劑效應(yīng)。如本章案例中分配到對(duì)照組的消化性潰瘍患者服安慰劑兩周后也呈現(xiàn)一定比例的臨床治愈率。
安慰劑對(duì)照研究的目的不只是確定一項(xiàng)措施有無(wú)臨床價(jià)值，更重要的是要判斷某項(xiàng)措施的效應(yīng)是否超過(guò)安慰劑所達(dá)到的。通過(guò)對(duì)比，就可知道一項(xiàng)治療措施的特異的和非特異的作用程度。這對(duì)一項(xiàng)治療措施的臨床應(yīng)用將起著指導(dǎo)意義。
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