成人T細(xì)胞白血病
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成人T細(xì)胞白血病(adult T-cell leukemia，ATL)是一種與人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)感染直接相關(guān)、發(fā)生于成人的特殊類型淋巴系統(tǒng)惡性克隆增殖性疾病，其病變主要發(fā)生在外周血淋巴細(xì)胞，亦可侵及骨髓。
目錄 |
成人T細(xì)胞白血病的病因
(一)發(fā)病原因
ATL的發(fā)生與人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有關(guān)，患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽性。高發(fā)區(qū)是日本Kyushi島的南部，此處居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗體陽性，其他地方的發(fā)病率很低。如何把日本高發(fā)區(qū)和其他地區(qū)的發(fā)病聯(lián)系起來還不清楚。
研究表明宿主易感性和(或)共同的環(huán)境條件與HTLV-Ⅰ感染有關(guān)，家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽性率是無關(guān)正常人群的3～4倍。在抗體陽性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。
(二)發(fā)病機(jī)制
HTLV-Ⅰ感染后尚需長時(shí)間潛伏期才可能最終導(dǎo)致少數(shù)人罹患ATL這本身說明ATL發(fā)病的復(fù)雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發(fā)病機(jī)制，諸多資料表明，ATL發(fā)病可能與以下機(jī)制有關(guān)。
1.調(diào)節(jié)蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一種長末端重復(fù)序列(LTRs)，LTRs含有病毒的調(diào)節(jié)部分，包括啟動子序列，由U3、R和U5(獨(dú)特3′端、重復(fù)、5′端)序列所組成。Tax主要功能是通過5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的轉(zhuǎn)錄功能從而調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，其激活病毒和細(xì)胞基因的轉(zhuǎn)錄至少通過兩個(gè)不同的宿主轉(zhuǎn)錄因子途徑，分別涉及CAMP反應(yīng)成分蛋白，激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF)及轉(zhuǎn)錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發(fā)病中可能存在以下作用：①激活IL-2啟動子及IL-2Rα亞單位，刺激T細(xì)胞自主分泌生長，甚至啟動T細(xì)胞永生化的形成，終至ATL的發(fā)生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)。ATL細(xì)胞釋放出這些細(xì)胞因子，可引起一系列的病理表現(xiàn)：IL-2和IL-2Ra可導(dǎo)致T細(xì)胞的活化和增殖，獲得自律性生長;PTHrP可刺激破骨細(xì)胞，使患者表現(xiàn)為高鈣血癥;c-fos基因可能參與T細(xì)胞的增殖。②Tax能加速細(xì)胞增殖周期中G1期的進(jìn)展并促進(jìn)其進(jìn)入S期，表達(dá)Tax的細(xì)胞增殖周期變短。細(xì)胞生長動力學(xué)增快，這與HⅡⅣ一Ⅰ相關(guān)疾病的發(fā)生可能有關(guān);③Tax介導(dǎo)的NF-κB活性改變。在腫瘤發(fā)生中可能有一定作用。
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活轉(zhuǎn)化因子β1，(TGFβ1)表達(dá)水平升高，而后者對人細(xì)胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細(xì)胞后，可出現(xiàn)由病毒編碼的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原決定簇，導(dǎo)致免疫功能紊亂，機(jī)體防御能力下降，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。
3.癌基因激活和抗癌基因失活 盡管HTLV-Ⅰ并不編碼癌基因，但順式激活機(jī)制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。
另一個(gè)繼發(fā)性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發(fā)現(xiàn)，ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變，而慢性ATL患者則極少出現(xiàn)這一突變現(xiàn)象。有資料表明，p53突變與ATL發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。但最近Portis等研究后認(rèn)為，p53基因功能失活并不引起腫瘤發(fā)生，但可能有促進(jìn)腫瘤晚期惡性增殖效應(yīng)。
外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細(xì)胞(花細(xì)胞)。這類淋巴細(xì)胞大小不等，細(xì)胞核呈多形性改變，扭曲、畸形或分葉狀，核凹陷較深，呈二葉或多葉，或呈棒球狀、手套狀、折疊呈花瓣?duì)?，故也稱花細(xì)胞。細(xì)胞化學(xué)染色可見過氧化酶陰性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽性。免疫標(biāo)記檢查證實(shí)花細(xì)胞為成熟T淋巴細(xì)胞。
皮膚損害多為大量異常淋巴細(xì)胞浸潤所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤和Pautrie微小膿腫。此外，在淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)為相關(guān)臟器腫大及功能障礙。
ATL出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞浸潤與血漿中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平增加有關(guān)。資料表明，ATL細(xì)胞系表達(dá)VEGF mRNA，并分泌到細(xì)胞外環(huán)境中。同時(shí)，ATL細(xì)胞系也表達(dá)VEGF受體Flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF僅能與Flt-1表達(dá)細(xì)胞有效結(jié)合，致使ATL細(xì)胞趨化活性增強(qiáng)，造成ATL細(xì)胞浸潤組織和器官。
成人T細(xì)胞白血病的癥狀
ATL患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為白血病樣的急性型、淋巴細(xì)胞增生的淋巴瘤型、預(yù)后較好的慢性型和冒煙狀態(tài)(隱襲型)。
幾乎所有患者均有淋巴結(jié)腫大。許多患者有廣泛的淋巴結(jié)病，大多數(shù)有腹膜后淋巴結(jié)腫大，但縱隔腫塊很少見。骨髓常有白血病細(xì)胞浸潤。其他常見受累部位有肺、肝臟、皮膚、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
約2/3的患者可發(fā)生皮膚受累，大多數(shù)皮膚浸潤患者可見局灶性的ATL細(xì)胞浸潤或波特利埃微膿腫(Pautrier microabscesses)。
各型的主要臨床表現(xiàn)
1.急性型：患者中位年齡為40歲。典型的表現(xiàn)為：發(fā)病很急，主要是迅速進(jìn)展的皮膚損害、高鈣血癥，或兩者并存。皮膚損害多種多樣，如散在分布的瘤塊、融合的小結(jié)節(jié)、斑塊、丘疹、非特異性紅斑等。高鈣血癥患者常表現(xiàn)為乏力、表情淡漠、精神錯(cuò)亂、多尿、煩渴。
2.慢性型：可有淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，皮膚及肺浸潤，無高鈣血癥，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、胃腸道浸潤，無腹水及胸腔積液。
3.淋巴瘤型：淋巴結(jié)組織學(xué)證明為淋巴結(jié)病，無白血病細(xì)胞浸潤。
4.冒煙型：皮膚損害為其特征，可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)?？捎蟹谓櫋Ｒ话銦o高鈣血癥，淋巴結(jié)腫大、肝脾大和骨髓浸潤均較輕微;無中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤。
1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1984年全國部分省市ATL協(xié)作會議)
(1)白血病的臨床表現(xiàn)：①發(fā)病于成年人;②有淺表淋巴結(jié)腫大，無縱隔或胸腺腫瘤。
(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞常增高，多形核淋巴細(xì)胞(花細(xì)胞)占10%以上;屬T細(xì)胞型，有成熟T細(xì)胞表面標(biāo)志;血清抗HTLV-Ⅰ抗體陽性。
2.ATL國外診斷標(biāo)準(zhǔn)(Schimoyama Metal，1991)
(1)組織學(xué)及(或)細(xì)胞化學(xué)證明為淋巴細(xì)胞白血病伴T細(xì)胞表面抗原(主要為CD2 、CD3 、CD4 )。
(2)外周血必須有異常T淋巴細(xì)胞，包括典型成人T淋巴白血病細(xì)胞(亦稱花細(xì)胞及小而成熟的T細(xì)胞，細(xì)胞核有切入的凹陷或分葉核)。
(3)抗人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)抗體陽性。
3.ATL亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Gessainetal，1992)
(1)冒煙型：
①外周血異常T細(xì)胞≥5%。
②淋巴細(xì)胞總數(shù)正常。
③無高血鈣，LDH≤1.5×正常值。
④無淋巴結(jié)病;無肝、脾、CNS、骨、胃腸道受累。
⑤無腹腔積液或胸腔積液。
⑥可有皮膚及肺損害。
⑦如果異常T細(xì)胞<5%，應(yīng)有組織學(xué)證實(shí)的皮膚及肺損害。
(2)慢性型：
①淋巴細(xì)胞絕對數(shù)增加(≥4×109/L)伴T細(xì)胞>3.5×109/L，包括異常T細(xì)胞和偶有花瓣形細(xì)胞。
②無高血鈣,LDH≤2×正常值。
③無CNS、骨、胃腸道受累，無胸腔積液或腹水。
④可有淋巴結(jié)和脾、肝、肺、皮膚受累。
(3)淋巴瘤型：
①無淋巴細(xì)胞增加，伴異常淋巴細(xì)胞≤1%。
②組織學(xué)上陽性淋巴結(jié)病變。
(4)急性型：
①除外上述3型的ATL患者，常具有白血病的表現(xiàn)及淋巴結(jié)腫大病變。
②有組織學(xué)和(或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的T淋巴細(xì)胞腫瘤。
③除淋巴瘤ATL外，外周血應(yīng)有異常T淋巴細(xì)胞，包括典型的“花瓣”細(xì)胞以及小的有切跡和分葉核成熟T淋巴細(xì)胞。
④LTHV-1 抗體陽性。
成人T細(xì)胞白血病的診斷
成人T細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
1.外周血 與其他急性白血病不同，ATL病人一般可無貧血和血小板減少，即使有貧血及血小板減少者，程度也較輕，重度貧血和血小板減少者較少見。白細(xì)胞數(shù)常增高，尤其見于急性型和慢性型病人。淋巴細(xì)胞占10%～90%，淋巴細(xì)胞增多者亦主要見于急性和慢性型ATL病人。
2.骨髓象 淋巴細(xì)胞可少于30%，也可多于60%。見到多形核淋巴細(xì)胞是本病特征之一，約占外周血10%以上。細(xì)胞化學(xué)見PAS陽性，酸性磷酸酶陽性，TdT陰性，過氧化物酶陰性。
3.免疫表型 最常見的表型為CD4 CD8- ，但部分患者表現(xiàn)CD4 CD8-、CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型。ATL細(xì)胞常見復(fù)合表達(dá)為CD2 、CD3 、CD4 、CD8- 、CD25 。
4.細(xì)胞遺傳學(xué) ATL無單一突出的染色體易位，但有28%累及14號染色體上q32，15%累及q11。7號染色體三倍體、6q-、13q-、14q+、3p+也較為常見。
5.病毒學(xué)檢查 用酶標(biāo)免疫分析法或間接免疫熒光試驗(yàn)可檢測抗HTLV-Ⅰ抗體;用RT-PCR方法可檢測腫瘤細(xì)胞HTLV-Ⅰ病毒RNA表達(dá)，尤其HTLV原病毒DNA陽性對本病診斷意義較大;用PCR技術(shù)檢測HTLV-Ⅰ前病毒負(fù)荷，有利于早期評估ATL瘤負(fù)荷。
6.生化檢查 高鈣血癥、GOT、GPT、LDH、膽紅素、堿性磷酸酶升高。
7X射線 胸片可顯示雙肺有彌漫性浸潤，骨髂X射線平片常有溶骨性損害。
8.B超 淺表淋巴結(jié)腫大，腹膜后淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大者可提示。
9病理檢查 淋巴結(jié)，皮膚活檢可見ATL細(xì)胞浸潤。
成人T細(xì)胞白血病的鑒別診斷
1.蕈樣霉菌病/sezary綜合征 蕈樣霉菌病/sezary綜合征(MF/SS)是一種分化成熟的T細(xì)胞惡性疾病。與ATL相似，二者均有皮膚浸潤病變。在新的WHO白血病及淋巴瘤分類中，二者均歸類于成熟(外周)T細(xì)胞腫瘤，區(qū)別點(diǎn)在于：①ATL白血病細(xì)胞一般不浸潤表皮;②ATL細(xì)胞與典型sezary細(xì)胞形態(tài)不同，前者細(xì)胞核多呈分葉核改變;③ATL常累及骨髓;④ATL臨床過程比MF/SS更具侵襲性。
2.T細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(T-CLL) T細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(T-CLL)也是一種成熟T細(xì)胞惡性腫瘤，與ATL區(qū)別在于：①ATL細(xì)胞形態(tài)與T-CLL細(xì)胞形態(tài)不同;②ATL臨床進(jìn)展具有侵襲性;③ATL患者HTLV-Ⅰ抗體為陽性，而T-CLL則為陰性。
3.皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 多有慢性的前期病癥,發(fā)病較緩與HTLV-1感染無關(guān)。
成人T細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
感染是最常見的并發(fā)癥，可繼發(fā)于細(xì)菌，真菌及卡氏肺囊蟲感染。
成人T細(xì)胞白血病的預(yù)防和治療方法
本病的感染傳播途徑清楚，主要通過母嬰、血液及性接觸。所以預(yù)防措施應(yīng)該做到以下幾點(diǎn)：
1.開展有關(guān)性病防治的健康教育。
2.提倡安全的性行為，積極宣傳使用安全套。
3.開展HTLV-1母嬰傳播的預(yù)防，避免母嬰喂養(yǎng)，以減少嬰兒感染。
4.使用血液、血液或分及血液制品時(shí)，必須嚴(yán)格檢測，避免不必要的注射，輸血和使用血液制品。
成人T細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
本病多依據(jù)臨床分型不同而決定治療策略，慢性型或冒煙型患者多采用對癥支持治療，以積極控制感染和改善臟器功能為主，當(dāng)出現(xiàn)病情進(jìn)展或急性轉(zhuǎn)變時(shí)，方可考慮采用積極治療措施。急性型或淋巴瘤型ATL雖采用化學(xué)、生物學(xué)等積極治療措施，但療效不佳，中位生存期2～6個(gè)月。
1.化學(xué)治療 最常用的治療方案為VEPA方案(長春新堿1mg/周，連用6周;環(huán)磷酰胺300mg/d，第8、22、29天;潑尼松40～60mg/d，每周3天;多柔比星(阿霉素)40～60mg/d，第1、22天)應(yīng)用此方案治療322例患者，完全緩解7l例(22%)。經(jīng)典的CHOF方案療效也不理想，59例中有10例(17%)完全緩解。其他可使用方案包括CVP方案、MACOP-B方案，ProMACE-MOPP方案等，治療效果均不理想。近來，日本學(xué)者采用LSG15方案(7個(gè)周期VCAF、AMP及VECP方案)加粒細(xì)胞生長因子(G-CSF)治療96例進(jìn)展期ATL患者，完全緩解33例(35.5%)，部分緩解42例(45.2%)，中位生存時(shí)間13個(gè)月，2年無病生存率達(dá)31.3%，明顯高于其他化療方案。目前，化療仍是治療進(jìn)展期ATL的主要手段。
2.維A酸(全反式維甲酸) 維A酸(ATRA)可能影響或阻斷ATL細(xì)胞Tax/NF-KB信號通道，目前已用于化療耐藥的ATL患者臨床治療，臨床療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
3.干擾素 干擾素-2b可用于ATL治療，惟單用療效欠佳。近來，已有數(shù)篇報(bào)道干擾素α-2b與抗病毒藥齊多夫定(疊氮胸苷)合用治療ATL患者并獲得一定療效。White等采用干擾素α-2b 250萬～1000萬U,皮下注射，1次/d和齊多夫定(AZT )50～200mg，口服，5次/d，治療ATL患者18例，除6例無法評價(jià)療效外，其中1例完全緩解持續(xù)21.6月，2例部分緩解分別持續(xù)3.7月和26.5月。Matutes等用上述方法治療15例既往已接受各種治療ATL患者，其中8例獲完全緩解或部分緩解，另7例無效。
4.免疫治療 IL-2R(Tac)的單克隆抗體可用于ATL治療。臨床資料表明，抗Tac治療20例ATL者，1例有短暫不肯定緩解。4例部分緩解，2例完全緩解。抗Tac也可與免疫放射性核素(90Y)交聯(lián)，用于治療ATL患者，在15例接受治療者中，8例部分緩解，2例完全緩解。
5.造血干細(xì)胞移植 Utsunomiya等用異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療10例ATL患者，其中9例供者為親緣，1例無關(guān)供髓者，中位無病生成期為17.5月，表明allo- HSCT用于ATL治療可獲一定療效。
6.有溶骨病變和高鈣血癥，可用帕米膦酸二鈉90mg， 靜注，每月1次。
(二)預(yù)后
本病預(yù)后極差。日本淋巴瘤研究組報(bào)道854例ATL患者，中位隨訪時(shí)間(從診斷時(shí)計(jì)算)為14個(gè)月，585例(68.5%)已死亡，269例(31.5%)仍存活，中位生存期僅6個(gè)月，2年和4年預(yù)期存活率為28%和12%。提示不良預(yù)后有關(guān)的因素有：①一般狀況不佳;②高乳酸脫氫酶血癥;③年齡>40歲;④多部位受累;⑤高鈣血癥;⑥CD4- ，CD8- ;CD4+，CD8 或CD4- ，CD8 ;⑦Ki-67 >18%。
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