彌漫性大b細胞淋巴瘤

　　可發(fā)生在結內(nèi)和結外，原發(fā)結外的可高達40%，結外最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部），其實可發(fā)生在結外任何部位，如皮膚、中樞神經(jīng)、骨、睪丸、軟 組織、腮腺、肺、女性生殖道、肝、腎、脾和Waldeyer環(huán)。原發(fā)于骨髓和/或累及到血液的情況罕見。某些形態(tài)學的變異型多見于特定的部位，如原發(fā)于骨 的DLBCL常常呈多葉核細胞。

常規(guī)診斷

1、 轉移癌或惡性黑色素瘤
鑒別大細胞性淋巴瘤與轉移癌或惡性黑色素瘤形態(tài)上有一定困難，免疫標記是解決這一問題的最好方法，但適當選擇抗體進行標記是非常重要的。如ALCL型的DLBCL，30%的病例可以不表達LCA，60%病例表達EMA。如果沒有足夠的對比，抗體標記也可以誤導診斷。
2、傳染性單核細胞增多癥
傳染性單核細胞增多癥免疫母細胞增生非?；钴S，使其與大細胞淋巴瘤的鑒別困難。類似的旺盛的淋巴組織反應性增生也可見于其他的病毒感染和過敏反應。

治療

單純放療
放射治療曾經(jīng)是 I~II 期侵襲性 NHL 的主要治療手段，單純放療可以治愈約 50% 的早期病人。放療劑量為 35~50 Gy ，局部控制率達 90% 以上。表 2 總結了 I~II 期中高度惡性 NHL （大部分為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤）單純放療的療效，5~10年生存率為 40%~60% ，但無病生存率僅為 31%~50% 。中國醫(yī)學科學院應用單純放療治療84例I期結內(nèi)和結外NHL ，5 年總生存率達到 84% 。在韋氏環(huán) NHL ， 34 例 I 期單純放療的 5 年生存率為90% ， 100 例 II 期單純放療的5年生存率為 61% 。 
a、18% 的病人同時接受化療；b、所有病人年齡大于 70 歲； C 結內(nèi)和結外中高度惡性淋巴瘤；
D 疾病相關生存率， 年齡 >60 歲的疾病相關生存率為 47% ，年齡 ≤60 歲為 75% 。
因此，放射治療是早期侵襲性 NHL 的治愈手段之一，雖然目前綜合治療是標準治療原則，但當腫瘤對化療抗拒或病人不能耐受化療，需要考慮根治性放療。

綜合治療
從20世紀80年代后期開始，化療加受累野照射的綜合治療方案逐步取代單純放療，成為中高度惡性或侵襲性 NHL 的標準治療。有多項隨機研究證明，綜合治療和單純放療或單純化療比較，顯著改善了病人的無病生存率和 / 或總生存率。
（1）單純放療和綜合治療隨機對照研究
為 改善 I~II 期中高度惡性 NHL 的生存率，開展了綜合治療和單純放療的隨機對照研究。綜合治療改善了 I~II 期侵襲性 NHL 的生存率，單純放療的復發(fā)率比綜合治療高 10%~20% （表 3 ）。雖然臨床 III 期研究的病例數(shù)比較少，某些研究中使用舊的 CVP 方案，而非標準的 CHOP 方案，但這些證據(jù)表明，化療和放療綜合治療顯著改善了生存率， CR 率將近 90% ，無失敗生存率和總生存率為 63%~85% 。
在早期的隨機對照研究中大都采用放療后化療，此后，認識到隱性遠處轉移是 NHL 主要失敗原因，綜合治療很快轉變?yōu)榛熀蠓暖?。最?Landberg 等比較單純放療和放療后化療（以 CVP 方案化療）的療效，綜合治療改善了無病生存率和總生存率。此后的研究中采用了標準的 CHOP 化療方案。 1993 年 Yahalom 等進行了一組小的隨機研究，比較綜合治療和單純放療的療效， 44 例 I 期低度惡性和中度惡性 NHL 接受單純放療或放療后 CHOP 化療， 7 年無復發(fā)生存率分別為 20% 和 86% （ P <0.03 ）。 Aviles 等在一組大的隨機研究中證明了在 I 期韋氏環(huán) NHL 的治療中，綜合治療療效明顯優(yōu)于單純放療或單純化療，統(tǒng)計學上差別有非常顯著意義（ P <0.05 ）。最近墨西哥的研究再次證明，彌漫性大細胞淋巴瘤放療后 6 周期 CHOP 化療的綜合治療優(yōu)于單純放療，提高了無病生存率和總生存率（表 3 ）。 CHOP ，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強地松； CVP, 環(huán)磷酰胺，長春新堿，強地松； CSVP ，環(huán)磷酰胺，鏈霉黑素，長春新堿，強地松。
* 韋氏環(huán) NHL ，大部分為彌漫性大細胞淋巴瘤。

（2）單純化療和綜合治療隨機對照研究
目 前全世界已經(jīng)正式發(fā)表了三項大的隨機對照研究，比較化療加放療綜合治療和單純化療的療效。這些研究證明了 I~II 期侵襲性 NHL 綜合治療療效優(yōu)于單純化療（表 4 ）。另外，法國的一項研究認為，年齡小于 61 歲的更強化療方案 ABCVP 療效優(yōu)于 CHOP 加受累野照射。 
* 韋氏環(huán) NHL ，大部分為彌漫性大細胞淋巴瘤。CHOP ，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強地松。SWOG8736 的隨機對照研究包括 401 例大腫塊 I/IE 期和非大腫塊 II/IIE 期中高度惡性 NHL ，但未包括淋巴母細胞淋巴瘤， 75% 為彌漫性大細胞淋巴瘤。 37% 為結外原發(fā)病變， I 期占絕大多數(shù)，為 68% 。隨機分為 8 個周期 CHOP 化療組和 3 周期 CHOP 化療加受累野照射組。綜合治療組和單純化療組的 5 年生存率分別為 82% 和 72% （ P =0.02 ）， 5 年無病生存率分別為 77% 和 64% （ P =0.03 ）。綜合治療組的毒副作用比單純化療組要低，嚴重的毒副作用分別為 30% 和 40% （ P =0.06 ）。
ECOG1484 從 1984 年到 1992 年進行了另外一組隨機對照研究，入組條件為年齡大于 16 歲的成人早期彌漫性侵襲性 NHL ，根據(jù)工作分類包括彌漫性大細胞型、混合細胞型和小核裂細胞型， 82% 的病人為彌漫性大細胞淋巴瘤。臨床分期包括 I/IE 和 II/IIE 期，臨床 I 期可合并縱膈受侵、腹膜后淋巴受侵或大腫塊超過 10cm 。大部分病人為臨床 II 期，占 68% ，結外原發(fā)病變占 47% ， 31% 的病人為大腫塊。 352 例可供分析的病人接受 8 周期 CHOP 方案化療， 215 例（ 61% ）化療后達 CR ， 98 例（ 28% ）達 PR 。 CR 病人隨機分成 30Gy 照射組或未照射組， PR 病人均接受 40 Gy 受累野照射。放射治療顯著改善了化療后 CR 病人的無病生存率（ 6 年 DFS ： 73% 比 56% ， P =0.05 ）、無進展生存率（ 6 年 PFS ： 70% 比 53% ， P =0.05 ）和進展時間（ 6 年 TTP ： 82% 比 71% ， P =0.06 ）。但兩組生存率無顯著差別，受累野照射組的 5 年、 10 年和 15 年總生存率分別為 87% 、 68% 和 60% ，單純化療組的相應總生存率為73% 、65% 和44%（P =0.24）。 71 例化療后PR病人全部接受40Gy照射，6年FFS、TTP和OS分別為63% 、66% 和69% ，取得和CR病人同樣的效果。
1996 年Aviles等治療 316 例 I 期韋氏環(huán) NHL ，根據(jù)工作分類，彌漫性大細胞和免疫母細胞型分別占 57.3% 和 21.8% 。病人隨機分組接受放療后化療綜合治療、單純放療或單純化療，其 5 年總生存率分別為 90% 、 56% 和 58% ，相應 DFS 分別為 83% 、 48% 和 45% 。綜合治療療效明顯優(yōu)于單純放療或單純化療，統(tǒng)計學上差別有非常顯著意義（P<0.05）。
目前正在研究更強的化療方案是否優(yōu)于常規(guī) CHOP 加受累野照射。法國的研究認為，老年 DLBCL 化療后加用放療未改善生存率。在年齡 <61 歲、無預后不良因素的 I~II 期侵襲性 NHL ，更強化療方案 ABCVP 療效優(yōu)于 3 周期 CHOP 加受累野照射，但毒副作用明顯增加。由于 ABCVP 的毒副作用大，高劑量化療耐受性差，難以作為標準治療，也需要更多的臨床研究證實。
（3 ）綜合治療結果
化療后放療的綜合治療已被廣 泛接受為成人 I ～ II 期 B 細胞來源中高度惡性 NHL 、特別是彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的標準治療。表 5 總結了綜合治療的成熟治療結果， I ～ II 期彌漫性大細胞淋巴瘤綜合治療后的 5 ～ 10 年總生存率和無病生存率為 63 ％～ 85% 。 CHOP ，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強地松； CHVmP, 環(huán)磷酰胺，阿霉素，替尼泊甙（威猛），強地松。 NA: 未分析
A 癌癥相關生存率為 82%
最 近， Shenkier 等應用 3 周期 CHOP 化療加受累野照射治療 308 例 I ～ II 期彌漫性大細胞淋巴瘤，其中 87% 為 B 細胞來源，取得了非常好的療效。中位隨診 86 個月， 5 年和 10 年總生存率為 80% 和 63% ，相應無進展生存率分別為 81% 和 77% 。
中國醫(yī)學科學院于1983 年至 1997 年收治 507 例韋氏環(huán) NHL ，大部分為 B 細胞淋巴瘤，全組 5 年癌癥相關生存率和無病生存率分別為 62% 和 51% ，臨床各期 5 年癌癥相關生存率分別為： I 期 91% 、 II 期 68% 、 III 期 35% 和 IV 期 20% 。 I 期單純放療和綜合治療組的 5 年癌癥相關生存率分別為 90% 和 93% （ P = 0.823 ）， II 期分別為 61% 和 69% （ P = 0.079 ），綜合治療顯著改善了 5 年無病生存率，分別為 62% 和 50% （ P = 0.037 ）。
這些研究證明， CHOP 方案化療加受累野照射的綜合治療是目前 I/II 期彌漫性大 B 細胞淋巴瘤或 I ～ II 期侵襲性 NHL 的標準治療方案，但理想的化療周期數(shù)仍是未解決的臨床問題。從現(xiàn)有的研究證據(jù)來看， 3 ～ 4 周期 CHOP 方案化療加放療優(yōu)于 6 ～ 8 周期 CHOP 方案化療或單純放療。長期隨診已經(jīng)證明，化療同樣能導致白血病、第二原發(fā)實體瘤和心血管疾病發(fā)病率增高。因此，預后好或預后不良的 I ～ II 期 DLBCL 綜合治療時應考慮有效而最少的化療周期數(shù)，放射治療則采用受累野照射，以降低第二原發(fā)腫瘤危險性，減少毒副作用。
3、早期 DLBCL 的預后分組
I ～ II 期彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的預后存在很大的差異，大腫塊是影響預后的重要因素。根據(jù)臨床分期、國際預后指數(shù)和大腫塊，將早期 DLBCL 分為三組： I 或 IE 期 IPI=0 的病人，應用 3 周期 CHOP 方案化療 + 受累野照射， 5 年生存率超過 90% ；而 I/IE 期和非大腫塊 II/IIE 期合并 IPI≥1 ，應用 3 周期 CHOP 方案化療 + 受累野照射， 5 年生存率為 70% ； II/IIE 大腫塊、無論 IPI 如何， 8 周期 CHOP 化療后 5 年生存率只有 50% （表 6 ），這組病人的預后接近于 III-IV 期病人，需研究更為有效的治療方案。 
分期調(diào)整 IPI 的預后不良因素：任何 II 期，年齡大于 60 歲， LDH 增高，一般狀態(tài) >0 ～ 1 。

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