醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/影響免疫耐受形成的因素
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抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，有時導(dǎo)致正相免疫應(yīng)答，有時導(dǎo)致免疫耐受或負(fù)相免疫應(yīng)答。這兩種不同免疫應(yīng)答的出現(xiàn)，取決于諸多因素的影響，而主要與抗原物質(zhì)及機(jī)體兩方面的因素有關(guān)。
一、抗原方面的因素
（一）抗原的性質(zhì)
耐受原僅是一個功能性定義，有許多因素可影響某抗原使之成為免疫原或耐受原。例如?；蛉说?a href="/w/%E4%B8%99%E7%A7%8D%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="丙種球蛋白">丙種球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合狀態(tài)時具免疫原性，而分子較小的非聚合單體則是良好的耐受原。給動物注射這種耐受原后，對以后再注入的聚合丙種球蛋白表現(xiàn)為無應(yīng)答。一般來說分子量小的抗原其免疫原性差，導(dǎo)致耐受能力強(qiáng)，并隨分子量大小而遞減或遞增。例如多聚鞭毛素（分子量104KD）、單體鞭毛素（分子量40KD）及由單體鞭毛素提取的成分A（分子量18kD)三者的免疫原性依次遞減，而致耐受原性則依次遞增。
此外，可溶性抗原常為致耐原，而顆粒性抗原則易于引起正相免疫應(yīng)答。易被吞噬細(xì)胞迅速攝取的抗原常誘發(fā)免疫應(yīng)答，而緩慢或不易被吞噬細(xì)胞攝取的抗原則多為致耐原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有許多相同重復(fù)的抗原決定簇者，其致耐原強(qiáng)。
（二）抗原的劑量
足以誘導(dǎo)耐受的抗原劑量隨抗原種類、動物的種屬、品系及年齡、且參與效應(yīng)細(xì)胞類型等的不同而有所差異。一般來說，抗原劑量越大所誘導(dǎo)的耐受越完全和持久。
Mitchison在1964年首先報告高、低帶耐受性(high-zone，low-xone tolerance)現(xiàn)象。當(dāng)他給小鼠注射低劑量（10-8M）與高劑量（10-5M）牛血清白蛋白（BSA）后，動物出現(xiàn)耐受。而中等劑量（10-7M）BSA引起良好的免疫應(yīng)答。
T、B細(xì)胞產(chǎn)生耐受所需抗原劑量明顯不同。T細(xì)胞所需抗原量較B細(xì)胞要小100-10000倍，而且發(fā)生快（24小時內(nèi)達(dá)高峰），持續(xù)長（數(shù)月）。而B細(xì)胞形成耐受不但需要抗原量大，且發(fā)生緩慢（1-2周），持續(xù)時間短（數(shù)周）（表13-2）。
表13-2 低帶與高帶耐受主要特征比較
| 低帶耐受 | 高帶耐受 | |
| 參與細(xì)胞 | T細(xì)胞 | T、B細(xì)胞 |
| 產(chǎn)生速度 | 快 | 慢 |
| 持續(xù)時間 | 長 | 短 |
| 抗原 | TD | 任何抗原 |
Waigle研究指出，小劑量抗原引起T細(xì)胞耐受，而大劑量抗原則引起T細(xì)胞和B細(xì)胞都耐受。
致耐受所需抗原量與個體的年齡有關(guān)，即隨年齡相應(yīng)增大。與抗原的類別亦有關(guān)，即強(qiáng)免疫原性抗原大量注入時能引起耐受，繼續(xù)注入大量抗原使耐受性增強(qiáng)；胸腺非依賴抗原高劑量易致耐受，胸腺依賴抗原用高、低劑量均可引起耐受。
（三）抗原注射途徑
一般來說，抗原經(jīng)靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最難。但不同的部位靜脈注射引起后果可各異。HGG經(jīng)頸靜脈注入引起免疫，腸系膜靜脈注入引起耐受；IgG或白蛋白注入靜脈能致耐受，注入周圍靜脈則引起免疫應(yīng)答。有些半抗原經(jīng)皮內(nèi)注射能誘導(dǎo)抗體生成及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，但通過口服則發(fā)生耐受性。
通過腸系膜及門靜脈注射易于致耐受的原因可能是由于肝起著生物學(xué)過濾的作用，將抗原解聚，聚合抗原被肝內(nèi)枯否細(xì)胞吞噬降解，從而除去了免疫原性強(qiáng)的抗原部分，剩下非聚合抗原進(jìn)入外周血流或淋巴道。
二、機(jī)體因素
（一）年齡因素
年齡與耐受易感程度密切相關(guān)。Owen與Billingham等人的資料表明胚胎期與新生期的免疫系統(tǒng)接觸抗原（不論是天然或人工的）后，極易導(dǎo)致終生或長期的耐受性。其后，許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一現(xiàn)象的普遍性。這主要與免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)證明未成熟細(xì)胞大30倍以上。成年機(jī)體一般亦不易誘導(dǎo)耐受，常須聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制措施，以加速其誘導(dǎo)過程。
（二）遺傳因素
小鼠免疫耐受及維持的難易程度隨品系不同而異。自身免疫病好發(fā)鼠（NZB×NAW）F1品系難于誘導(dǎo)耐受，所誘導(dǎo)出的耐受性維持時間短。所有自發(fā)產(chǎn)生類似人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白誘發(fā)耐受。
（三）免疫抑制的聯(lián)合應(yīng)用
前已提及，單獨(dú)使用抗原一般不易對成年機(jī)體誘發(fā)耐受性，而常需要與各種免疫抑制措施聯(lián)合應(yīng)用。常用的有效方法是全身淋巴組織照射，應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清（anti-lym-phocyte serum,ALS）,抗TH細(xì)胞抗體（人抗CD4、小鼠抗L3T4），環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素A，糖類皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。
上述現(xiàn)象不僅已被許多實(shí)驗(yàn)所證明，而且在器官移植臨床工作中已被證實(shí)是延長移植物存活的有效措施，認(rèn)為是常規(guī)防止移植物排斥的方法。
單純免疫抑制藥物并不能誘導(dǎo)出抗原特異性的免疫耐受。這些藥物必須與抗原聯(lián)合應(yīng)用，在免疫耐受形成過程中起促進(jìn)作用，降低耐受原劑量，阻斷抗原刺激后免疫活性細(xì)胞的分化。
例如環(huán)磷酰對抗原誘導(dǎo)免疫耐受有促進(jìn)作用?，F(xiàn)已證明，環(huán)磷酰胺同時作用于T及B細(xì)胞。它參與免疫耐受誘導(dǎo)的機(jī)制可能與其阻止B細(xì)胞表面免疫蛋白受體的再生有關(guān)。
又如全身淋巴組織照射時用鉛板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官，因此劑量即使高達(dá)40戈瑞（Cy）亦無副反應(yīng)。這種處理可使機(jī)體胸腺及二級淋巴器官中已成熟的淋巴細(xì)胞受到破壞，造成類似新生期的狀態(tài)。此時胸腺和二級淋巴器官中未成熟的淋巴細(xì)胞可重新形成集落，細(xì)胞表面雖有抗原受體表達(dá)但尚未發(fā)育成熟。因此，全身淋巴組織照射后能用多種抗原誘導(dǎo)出持久的免疫耐受，如輸注同種異體骨髓能建立起同種骨髓嵌合體且不發(fā)生移植物抗宿主病。這種情況下，耐受性的維持與體內(nèi)產(chǎn)生特異性的抑制細(xì)胞有關(guān)，稱為天然抑制細(xì)胞。這種細(xì)胞見于新生及照射過的動物脾內(nèi)，它們不具有通常T細(xì)胞表面標(biāo)志，表型類似NK細(xì)胞，但對NK細(xì)胞敏感的靶細(xì)胞并無殺傷作用。
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