醫(yī)學免疫學/克隆不應(yīng)答

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醫(yī)學免疫學

免疫應(yīng)答（三）：免疫耐受
- 免疫耐受的機制
  - 克隆清除
  - 克隆不應(yīng)答
  - 抑制細胞的作用

（一）免疫活性細胞缺乏激活信號

現(xiàn)已知T細胞必須的激活信號至少包括：①由特異抗原與自身MHCⅠ類或Ⅱ類抗原的復(fù)合物激發(fā)的信號；②由協(xié)同刺激因子（costimulator）激發(fā)的信號。缺乏足夠的激活信號則導致免疫不應(yīng)答。目前認為，一些針對胸腺內(nèi)不表達的自身抗原（如器官特異抗原）的自身反應(yīng)性T細胞克隆存在于正常機體，但因帶有這些自身抗原的細胞表面通常有具有MHCⅡ類抗原，因此不能激活相應(yīng)T細胞克隆。

（二）免疫活性細胞激活受阻

1．免疫活性細胞表面抗原受體被封閉則可產(chǎn)生不應(yīng)答。適量雙價或多價抗原與免疫活性細胞表面抗原受體結(jié)合，受體聚集成帽狀，使細胞活化而產(chǎn)生免疫應(yīng)答（圖13-1B）。而單價抗原（monomeric antigen）與免疫活性細胞表面抗原各個受體結(jié)合（圖13-1A），抗原占據(jù)整個細胞的表面受體，對受體起封閉作用，則不能激活免疫細胞。如分子表面有許多相同重復(fù)決定簇的非胸腺依賴抗原在體內(nèi)不易被分解，能與B細胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯(lián)，可使受體封閉。高劑量多價抗原使細胞表面抗原受體廣泛交聯(lián)，使液態(tài)鑲嵌的細胞膜不能流動，膜受體呈“凍結(jié)”狀態(tài)，細胞不被活化（圖13-1C）。

B細胞表面抗原受體的封閉

圖13-1 B細胞表面抗原受體的封閉

（A）單價抗原占據(jù)B細胞表面抗原受體；

（B）適量雙價抗原使B細胞表面受體交聯(lián)成帽狀，內(nèi)吞；

（C）大量　多價抗原使B細胞表面受體交聯(lián)“凍結(jié)”

2．抗原不能抵達免疫活性細胞表面有時機體在初次接觸抗原后，產(chǎn)生抗體過剩，抗體與再次進入的抗原在體液中結(jié)合，使抗原不能到達細胞表面受體上，因而也可造成免疫無反應(yīng)性。

（三）缺乏輔助細胞

胸腺依賴抗原（自然界大多數(shù)抗原均屬此類）激發(fā)免疫應(yīng)答均需TH細胞巨噬細胞的參與，若缺乏輔助細胞，免疫活性細胞單獨不能作出有效應(yīng)答。

1．缺乏輔助性T細胞（TH）前已述及T/B細胞對同一抗原產(chǎn)生耐受性時，表現(xiàn)不同的特征。小劑量抗原便足以使T細胞產(chǎn)生耐受，此時B細胞雖未產(chǎn)生耐受，但因失去T細胞的輔助而不能活化，但是T細胞的耐受性維持時間大大超過B細胞（如圖13-2所示）。B細胞雖恢復(fù)免疫應(yīng)答，但T細胞仍處于耐受狀態(tài)，因而出現(xiàn)T、B反應(yīng)性呈分離狀態(tài)的區(qū)域（表13-3）。這時，B細胞仍缺乏必要的T細胞輔助而不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。

T、B 細胞發(fā)生耐受的不同特征

圖13-2　T、B 細胞發(fā)生耐受的不同特征

2．缺乏巨噬細胞輔助巨噬細胞在免疫應(yīng)答形成中，起著重要的攝取抗原、加工和呈遞抗原的作用，從而參與了特異性免疫應(yīng)答。所以巨噬細胞的功能缺陷也是耐受誘導的重要的原因。

表13-3 T細胞與B細胞耐受特征

	T細胞	B細胞
克隆清除	蛋白質(zhì)抗原胸腺內(nèi)誘導機制：不成熟T細胞與抗原高親和力結(jié)合導致和序性細胞死亡（PCD）	蛋白質(zhì)抗原及非蛋白質(zhì)抗原導部位骨髓或周圍尚不肯定機制、：程序性細胞死亡（PCD）
克降不應(yīng)答	APC缺乏協(xié)同刺激因子	多價抗原與不成熟B細胞結(jié)合
抗原性質(zhì)	可溶性蛋白質(zhì)靜脈或口服無佐劑參與	大劑量多糖類抗原多聚蛋白質(zhì)抗原（重復(fù)表位）無TH參與
耐受期限	期限長	期限短
抗原耐受劑量	劑量低	劑量高