臨床生物化學/遺傳性脂蛋白代謝異常

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臨床生物化學

血漿蛋白及其代謝紊亂 脂蛋白代謝紊亂 高脂蛋白血癥 遺傳性脂蛋白代謝異常

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（一）ApoAⅠ異常癥

Assmann分析近兩萬人，發(fā)現(xiàn)每500人中有1例ApoAⅠ結構基因雜合子出現(xiàn)，比野生型多一個或少一個正電荷或負電荷。大多數(shù)變異無明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys）血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，用EcroⅠ限制性內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)性冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測純合子6.5kb與動脈粥樣硬化發(fā)病有關。

ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化。有報道ApoAⅠ減少會導致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內(nèi)蓄積。

（二）ApoB異常癥

ApoB缺陷將出現(xiàn)無β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙（脂肪瀉）、紅細胞變形（棘狀紅細胞癥）和運動失調(diào)等癥狀。

低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別。經(jīng)三個家族分析，患者腸粘膜細胞的ApoB₄₈合成正常而不能合成ApoB₁₀₀，即ApoB₄₈外顯子以外的ApoB₁₀₀外顯子領區(qū)異常，由于LDL受體領域附近的點突變（Arg3500→Glu），使LDL受體結合能力降低。

ApoB₁₀₀的羧基端是其與LDL受體的結合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測：①觀察到30種單克隆抗體能與LDL受體結合的肽鏈區(qū)域結合，即ApoB₁₀₀的2980-3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無阻止作用；②縮短的ApoB異構體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結合；③羧基端有三個區(qū)域可與肝素結合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū)，已證實這一區(qū)域可與LDL受體結合，其序列為3359-3367氨基酸殘基位置，帶正電荷的氨基酸簇相當保守；④經(jīng)化學修飾的帶正電荷的ApoB₁₀₀不能與HDL受體結合；⑤若ApoB₁₀₀分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結合，導致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。

ApoB₁₀₀的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無癥狀，純合子則更為嚴重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細胞、視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。

ApoB₁₀₀在血漿脂蛋白中分子量最大，氨基酸鏈最長，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB₁₀₀的變異會更多。

（三）ApoCⅡ異常癥（遺傳變異）

ApoCⅡ缺陷導致LPL活性降低。因為ApoCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬。現(xiàn)已有ApoCⅡ有多種變異體的報道。

（四）ApoE異常癥

ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結合的能力也不同，E₄和E₃幾乎相同，E₂幾乎無結合功能。E₂純合子因為第158氨基酸殘基突變，CM殘?；颚?VLDL滯留導致高Ch、TG血癥，高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε₂基因純合子人群分布頻率為1％，家族性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE₂純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進、腫瘤以及家族性復合型高脂蛋白血癥等。

（五）LDL受體異常

LDL受體異常導致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血癥易導致動脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL受體合成的過程中均可出現(xiàn)異常，將其分為四類：①單元1異常是因為mRNA轉(zhuǎn)錄障礙導致總體蛋白性質(zhì)改變，生物學活性降低；②單元2異常是分子量為12萬的受體前驅(qū)體異常，從小胞體到高爾基復合體運送障礙，ER潴留，與單元2相同，富含Cys領域閱讀框的缺失（in-framedeletion）存在；③單元3變異，細胞表面的分子量160ku的成熟受體數(shù)量顯著減少，使LDL受體結合能力下降；④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無法結合而進入細胞內(nèi)。這幾種變化均與lDL受體結構有關。

（六）LPL與HTGL異常癥

LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現(xiàn)高CM血癥，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。

HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留。

（七）LCAT異常癥

LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤狀態(tài)，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀，魚眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結構變化，并使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的20％。

（八）CETP異常癥

CETP缺陷者或者活性受到強烈抑制則呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時還有可能出現(xiàn)動脈粥樣硬化癥。

三、繼發(fā)性高脂蛋白血癥

某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過程中導致脂質(zhì)代謝紊亂，進而出現(xiàn)高脂蛋白血癥，稱為繼發(fā)性高脂蛋白血癥，引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病及某些內(nèi)分泌紊亂等疾患。

高脂蛋白血癥 | 脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化

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