臨床生物化學(xué)/細(xì)胞調(diào)節(jié)因子
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細(xì)胞調(diào)節(jié)因子是一組小分子或中等分子量的可溶性蛋白質(zhì)（多肽）與糖蛋白，具有強大的和多方面的生物效應(yīng)。它們均作用于特異的靶細(xì)胞表面受體，通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和第二信使介導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、生長、出血、骨發(fā)生、免疫過程、創(chuàng)傷的愈合、炎癥反應(yīng)等。較大分子量的調(diào)節(jié)因子前身物質(zhì)經(jīng)蛋白酶切水解為較小的活性分子（成熟分子），糖蛋白分子中的含糖結(jié)構(gòu)對其藥理動力學(xué)有顯著影響。已知不少疾病過程與細(xì)胞因子生成的失平衡有密切聯(lián)系，它們異常過度的分泌可誘發(fā)和延長病理過程，有些疾病可惡化，或受到一些起始因子（如病毒與細(xì)胞的感染等）的作用后，造成細(xì)胞分泌異常而發(fā)病。細(xì)胞因子的生成異常亦與一些免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)，如過敏、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性全細(xì)胞缺乏癥、牛皮癬等。細(xì)胞因子廣泛地介入惡性腫瘤的增殖分化、轉(zhuǎn)移，如多發(fā)性骨髓瘤，急性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，霍奇金病。細(xì)胞因子更廣泛地從多層次以多種形式介導(dǎo)一系列炎癥發(fā)病進(jìn)程，如胰腺炎、毛細(xì)管滲出性綜合征、骨質(zhì)疏松癥、創(chuàng)傷愈合、腎衰等。因此，近年來，細(xì)胞因子的分泌表達(dá)及其作用引起多方面專家的關(guān)注和研究，細(xì)胞因子的檢測也迅速發(fā)展起來。
本節(jié)從生物化學(xué)與分子生物學(xué)基礎(chǔ)對其發(fā)展中的幾個基本問題作一簡介。
細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)近半個世紀(jì)，由于其生物學(xué)作用的多效性，細(xì)胞來源的多樣性，曾經(jīng)賦予過不少名稱。自80年代基因工作和蛋白質(zhì)的優(yōu)化技術(shù)發(fā)展，細(xì)胞因子基因被克隆至今，雖然多種細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)被闡明，其相應(yīng)的mRNA及DNA序列分析及其染色體定位被確認(rèn)，但由于一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，不同細(xì)胞來源的細(xì)胞因子又有相似的生物學(xué)作用（多效性），加上生物學(xué)作用的環(huán)境依賴性，因此命名至今不夠滿意，更不甚統(tǒng)一，分類上的意義也是相對的，有的側(cè)重考慮其細(xì)胞來源，有的著重于參照其生物學(xué)作用，見表2-12。
表2-12 細(xì)胞因子的分類
| 1．促紅細(xì)胞生成素（EPO） | 5．腫瘤壞死因子（TNF） |
| 2．集落刺激因子（CSF） | 腫瘤壞死因子α（TNF-α） |
| 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） | 腫瘤壞死因子β（TNF-β） |
| 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） | 6．干擾素（IFN） |
| 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF或CSF-1） | 干擾素α-1（IFNα-1） |
| 干細(xì)胞因子（CSF） | 干擾素α-2（IFNα-2） |
| 白介素-3或多集落刺激因子（IL-3或multi-F） | 干擾素β（IFNβ） |
| 白血病抑制因子（LIF） | 干擾素γ（IFNγ） |
| 胰島素樣生長因子（IGF） | 7．轉(zhuǎn)化生成因子（TGF） |
| 3．血小板生成素（TPO） | 轉(zhuǎn)化生長因子β-1（TGFβ-1） |
| 4．白介素（IL） | 轉(zhuǎn)化生成因子β-2（TGFβ-2） |
| 白介素-1α（IL-1α） | 轉(zhuǎn)化生長因子β-3（TGFβ-3） |
| 白介素-1β（IL-1β） | 8．巨噬細(xì)胞炎性蛋白（MIP） |
| 白介素-2（IL-2） | 巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α） |
| 白介素-3（IL-3或multi-CSF） | 巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β（MIP-1β） |
| 白介素-4到白介素-13（IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，IL-13） | 巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（MIP-2） |
| 9．其他 | |
| 單核細(xì)胞化學(xué)吸附蛋白-1（MCP-1） | |
| 血小板因子4（PF4） | |
| β-凝集球蛋白 | |
| 黑色瘤生長刺激活性（GROimgSA） |
有些研究者按其主要特征，歸納為以下幾類：
1．天然免疫的效應(yīng)分子（如α/β干擾素，TNF，IL-1，IL-6等）。
2．炎癥反應(yīng)的激活因子（IL-1，IL-5，IFN-1等）。
3．淋巴細(xì)胞活化生成與分化的調(diào)節(jié)因子（IL-2，IL-4，TGFβ等）。
4．未成熟免疫細(xì)胞生長分化的刺激因子（IL-3，IL-7，GM-CSF，M-CSF，G-CSF）。
也有一些研究者依據(jù)其生物學(xué)特征從臨床病理出發(fā)分為以下6大類：
1．炎癥因子（介導(dǎo)炎癥發(fā)生發(fā)展）又稱為炎癥反應(yīng)因子（inflamatoryfactor）(如IL-1，IL-6，IL-8，TNF等)。
2．殺傷因子（cytotoxicfactor）（如TNF-γ，TNF-β）。
3．干擾素（有抗病毒作用的IFN-γ，β，α）。
4．白介素類，促細(xì)胞活化、增殖、分化、調(diào)節(jié)其功能。
5．成血因子（hematopoieticfactor）(SCF，IL-3，GM-CSF，G-CSF，M-CSF等)
6．轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）。
最近由于分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，將已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子以分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，結(jié)合其基因組合受體類型，將它們歸納為以下6個不同的家族，列表2-13下可供參考。
表2-13 細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)型家族
| 家族（family） | 細(xì)胞因子（cytokines） | 受體類型（receptortype） |
| Haematopoietins(4α-helicalbundles) | IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-14,G-CSF,GM-CSF,CNTF,OSM,LIF,Epo | CytokinereceptorclassI |
| IL-10,IFNαIFNβIFNγ | CytokinereceptorclassII | |
| EGF(β-sheet) | EGF,TGFα | Tyrosinekinase |
| FGFα，F(xiàn)GFβ | Splittyrosinekinase | |
| IL-1α,IL-1β,IL-1Rα | IL-1receptor | |
| TNF(jellyrollmotif) | TNFα,TNFβ,LTβ | |
| Cysteineknot | NGF | |
| TGFβ1,TGFβ2,TGFβ3 | Serine/threoninekinase | |
| PDGF,VEGF | Tyrosinekinase | |
| Chemokines | ||
| (triple-strandedantiparallelβ-sheetinGredkkeymotif) | IL-8,MIP-1α,MIP-1β,MIP-2,PF-4,PBP,I-309/TCA-3,MCP-1,MCP-2,MCP-3,γIP-10 | Rhodopsinsuperfamily |
各個細(xì)胞因子的生物化學(xué)及其分子生物學(xué)正在積累大量的資料，學(xué)者可從以下幾方面了解和收集有關(guān)材料加以深入系統(tǒng)的研究。
1．使用過的其它名稱，多數(shù)細(xì)胞因子在發(fā)現(xiàn)它們存在的早期，曾基于其生物效應(yīng)的某一側(cè)面或其發(fā)現(xiàn)的歷史、細(xì)胞來源以及生物檢測方法的使用而使用過多種名稱，這些名稱不一定是反映該因子最本質(zhì)的方面，并易混淆，宜予注意。
2．分子大小、分子特征、分子量。
3．氨基酸序列和三維空間結(jié)構(gòu)（包括來自X線及NMR獲得的數(shù)據(jù)）
4．交叉反應(yīng)性（crossreactivity），比較不同種屬（如人和鼠）細(xì)胞因子氨基酸序列的一致性及其差異。
5．已知可以分泌該細(xì)胞因子的細(xì)胞類型及細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)控。
6．主要物理化學(xué)性質(zhì)，包括前體的分子量和去除信號肽后成熟分子的分子量及其酶切點。
7．基因結(jié)構(gòu)及其染色體定位，包括有關(guān)外顯子和內(nèi)含子的基因結(jié)構(gòu)及相應(yīng)的氨基酸序列。
8．受體的描述、類型，包括蛋白質(zhì)的主區(qū)域細(xì)胞膜結(jié)合的模式和糖基化的程度，受體細(xì)胞分布，受體的物理化學(xué)性質(zhì)，氨基酸序列，染色體定位等。
9．受體后信號傳遞體制和類型-細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑的了解情況。
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