生理學/工作細胞的跨膜電位及其形成機制

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1．靜息電位和動作電位人和哺乳動物的心室肌細胞和骨骼肌細胞一樣，在靜息狀態(tài)下膜兩側(cè)呈極化狀態(tài)，膜內(nèi)電位比膜外電位約低90mV，但兩者的動作電位有明顯不同。骨骼肌細胞動作電位的時程很短，僅持續(xù)幾個毫秒，復極速度與去極速度幾乎相等，記錄曲線呈升支和降支基本對稱的尖鋒狀。心室肌細胞動作電位的主要特征在于復極過程比較復雜，持續(xù)時間很長，動作電位降支與升支很不對稱。通常用0、1、2、3、4等數(shù)字分別代表心室肌細胞動作電位和靜息電位的各個時期。

（1）除極（去極）過程：除極過程又稱0期。在適宜的外來刺激作用下，心室肌細胞發(fā)生興奮，膜內(nèi)電位由靜息狀態(tài)下的-90mV迅速上升到+30mV左右，即肌膜兩側(cè)原有的極化狀態(tài)被消除并呈極化倒轉(zhuǎn)，構(gòu)成動作電位的升支。除極相很短暫，僅占1-2ms，而且除極幅度很大，為120mV；可見，心室肌細胞的除極速度很快，膜電位的最大變化速率可達800-1000V/s。

（2）復極過程：當心室細胞除極達到頂峰之后，立即開始復極，但整個復極過程比較緩慢，包括電位變化曲線的形態(tài)和形成機制均不相同的三個階段：

1期復極：在復極初期，僅出現(xiàn)部分復極，膜內(nèi)電位由+30mV迅速下降到0mV左右，故1期又稱為快速復極初期，占時約10ms。0期除極和1期復極這兩個時期的膜電位的變化速度都很快，記錄圖形上表現(xiàn)為尖鋒狀，故在心肌細胞習慣上常把這兩部分合稱為鋒電位。

2期復極：當1期復極膜內(nèi)電位達到0mV左右之后，復極過程就變得非常緩慢，膜內(nèi)電位基本上停滯于0mV左右，細胞膜兩側(cè)呈等電位狀態(tài)，記錄圖形比較平坦，故復極2期又稱為坪或平臺期，持續(xù)約100-150ms，是整個動作電位持續(xù)時間長的主要原因，是心室肌細胞以及其它心肌細胞的動作電位區(qū)別于骨骼肌和神經(jīng)纖維的主要特征。

3期復極；2期復極過程中，隨著時間的進展，膜內(nèi)電位以較慢的速度由0mV逐漸下降，延續(xù)為3期復極，2期和3期間沒有明顯的界限。在3期，細胞膜復極速度加快，膜內(nèi)電位由0mV左右較快地下降到-90mV，完成復極化過程，故3期又稱為快速復極末期，占時約100-150ms 。

4期：4期是膜復極完畢、膜電位恢復后的時期。在心室肌細胞或其它非自律細胞，4期內(nèi)膜電位穩(wěn)定于靜息電位水平，因此，4期又可稱為靜息期。

2．形成機制與骨骼肌一樣，離子在細胞膜兩側(cè)不均勻分布所形成的濃度梯度（濃度差）（表4-1）、驅(qū)動相應離子經(jīng)過當時開放的細胞膜上特殊離子通道的跨膜擴散，是心肌細胞跨膜電位形成的主要基礎(chǔ)，只是由于心肌細胞膜上具有數(shù)目較多的離子通道，跨膜電位形成機制中涉及的離子流遠比骨骼肌要復雜得多。在電生理學中，電流的方向以正離子在膜兩側(cè)的流動方向來命名，正離子外流或負離子內(nèi)流稱外向電流，正離子內(nèi)流或負離子外流稱內(nèi)向電流。外向電流導致膜內(nèi)電位向負電性轉(zhuǎn)化，促使膜復極，內(nèi)向電流導致膜內(nèi)電位向正電性轉(zhuǎn)化，促使膜除極。

表4-1 心肌細胞中各種主要離子的濃度及平衡電位值

離子	濃度（mmo1/L）細胞內(nèi)液細胞外液		內(nèi)/外比值	平衡電位（mV） (由Nernst公式計算)
Na⁺	30	140	1:4,6	+41
K⁺	140	4	35:1	-94
Ca²⁺	10^-4	2	1:20,000	+132
CI^-	30	104	1:3.5	-33

除離子跨膜擴散之外，由細胞上離子泵所實現(xiàn)的離子主動轉(zhuǎn)運和離子交換，在心肌細胞電活動中也占有重要地位。

心室肌細胞靜息電位的形成機制與骨骼肌相同，也就是說，盡管肌膜兩側(cè)上述幾種離子都存在有濃度梯度，但靜息狀態(tài)下肌膜對K⁺的通透性較高，而對其它離子的通透性很低，因此，K⁺順其濃度梯度由膜內(nèi)向膜外擴散所達到的平衡電位，是靜息電位的主要來源。

肌膜鈉通道的大量開放和膜兩側(cè)濃度梯度及電位梯度的驅(qū)動從而出現(xiàn)Na⁺快速內(nèi)流，是心室肌細胞0期去極形成的原因。進一步對整個去極過程進行分析就可以看到，與骨骼肌一樣，在外來刺激作用下，首先引起部分電壓門控式Na⁺通道開放和少量Na⁺內(nèi)流，造成肌膜部分去極化，膜電位絕對值下降；而當膜電位由靜息水平（膜內(nèi)-90mV）去極化到閾電位水平（膜內(nèi)-70mV）時，膜上Na⁺通道開放概率明顯增加，出現(xiàn)再生性Na⁺內(nèi)流（參看第二章），于是Na⁺順其濃度梯度和電位梯度由膜外快速進入膜內(nèi)，進一步使膜去極化，膜內(nèi)電位向正電性轉(zhuǎn)化。決定0期去極的Na⁺通道是一種快通道，它不但激活、開放的速度很快，而且激活后很快就失活，當膜除極到一定程度（omV左右）時，Na⁺通道就開始失活而關(guān)閉，最后終止Na⁺的繼續(xù)內(nèi)流?？霳a⁺通道可被河豚毒（TTX）所阻斷。由于Na⁺通道激活速度非常之快，又有再生性循環(huán)出現(xiàn)，這就是心室肌細胞0期去極速度很快，動作電位升支非常陡峭的原因。正因為如此，從電生理特性上，尤其是根據(jù)0期除極的速率，將心室肌細胞（以及具有同樣特征的心肌細胞）稱為快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位，以區(qū)別于以后將要介紹的慢反應細胞和慢反應電位。

復極1期是在0期除極之后出現(xiàn)的快速而短暫的復極期，此時快鈉通道已經(jīng)失活，同時激活一種一過性外向電流（Ito），從而使膜迅速復極到平臺期電位水平（0～-20mV）。至于Ito的離子成分，70年代曾認為是Cl^-（即Cl^-內(nèi)流）。近年來，根據(jù)Ito可被四乙基銨和4-氨基吡啶等K⁺通道阻滯劑所阻斷的研究資料，認為K⁺才是Ito的主要離子成分。也就是說，由K⁺負載的一過性外向電流是動作電位初期快速復極的主要原因。目前對Ito的通道特征尚不十分清楚，但有資料提示，膜除極和細胞內(nèi)Ca²⁺都可以使Ito的通道激活。

平臺期初期，膜電位穩(wěn)定于0mV左右，隨后才非常緩慢地復極。膜電位的這種特征是由于平臺期同時有內(nèi)向電流和外向電流存在，初期，兩種電流處于相對平衡狀態(tài)，隨后，內(nèi)向電流逐漸減弱，外向電流逐漸增強，總和的結(jié)果是出現(xiàn)一種隨時間推移而逐漸增強的、微弱的外向電流，導致膜電位緩慢地向膜內(nèi)負電性轉(zhuǎn)化。電壓鉗研究結(jié)果表明，在心室肌等快反應細胞，平臺期外向離子流是由K⁺攜帶的（稱I_k1）。靜息狀態(tài)下，K⁺通道的通透性很高，在0期除極過程中，K⁺的通透性顯著下降，K⁺外流大大減少，除極相結(jié)束時，K⁺的通透性并不是立即恢復到靜息狀態(tài)下的那種高水平，而是極其緩慢地、部分地恢復，K⁺外流也就由初期的低水平而慢慢增加（圖4-6）。平臺期內(nèi)向離子流主要是由Ca²⁺(以及Na⁺)負載的。已經(jīng)證明，心肌細胞膜上有一種電壓門控式的慢Ca²⁺通道，當膜除極到-40mV時被激活，Ca²⁺順其濃度梯度向膜內(nèi)緩慢擴散從而傾向于使膜除極，與此同時，上述微弱的K⁺外流傾向于使膜復極化，在平臺期早期，Ca²⁺的內(nèi)流和K⁺的外流所負載的跨膜正電荷時相等，膜電位穩(wěn)定于1期復極所達到的電位水平。隨著時間推移，Ca²⁺通道逐漸失活，K⁺外流逐漸增加，其結(jié)果，出膜的凈正電荷量逐漸增加，膜內(nèi)電位于是逐漸下降，形成平臺期晚期。此后，Ca²⁺通道完全失活，內(nèi)向離子流終止，外向K⁺流進一步增強，平臺期延續(xù)為復極3期，膜電位較快地回到靜息水平，完成復極化過程。

心室肌細胞跨膜電位及其形成的離子機制

圖4-6 心室肌細胞跨膜電位及其形成的離子機制

RMP：靜息膜電位 TP ：閾電位

肌膜上有Ca²⁺通道，是心室肌細胞和其它心肌細胞的重要特征。大量研究表明：①從一個心肌細胞的總體而言（不是從單個通道而言），Ca²⁺通道的激活、失活，以及再復活所需時間均比Na通道要長，經(jīng) Ca²⁺通道跨膜的Ca²⁺內(nèi)流，起始慢，平均持續(xù)時間也較長。因此相應稱為慢通道和慢內(nèi)向離子流；②慢通道也是電壓門控式的，激活慢通道的閾電位水平（-50～-35mV）高于快Na通道（-70～-55mV）；③它對某些理化因素的敏感性和反應性不同于快通道，可被Mn²⁺和多種Ca²⁺阻斷劑（如異博定，D-600等）所阻斷，而對于可以阻斷快通道的河豚毒和細胞膜的持續(xù)低極化狀態(tài)（膜內(nèi)電位-50Mv左右）卻并不敏感。各種心肌細胞的肌膜上都具有這種慢通道，由此形成的跨膜離子流，是決定心肌細胞電活動以及心室肌等快反應細胞動作電位平臺期的最重要的內(nèi)向離子流之一。

平臺期之后，膜的復極逐漸加速，因此時Ca²⁺通道已經(jīng)失活，在平臺期已經(jīng)激活的外向K⁺流出現(xiàn)隨時間而遞增的趨勢。其原因是，3期的復極K⁺流是再生性的，K+的外流促使膜內(nèi)電位向負電性轉(zhuǎn)化，而膜內(nèi)電位越負，K+外流就越增高。這種正反饋過程，導致膜的復極越來越快，直至復極化完成。

在4期內(nèi)，心室肌細胞膜電位基本上穩(wěn)定于靜息電位水平，但是，離子的跨膜轉(zhuǎn)運仍然在活躍進行。因為，動作電位期間有Na⁺和Ca²⁺進入細胞內(nèi)，而K⁺外流出細胞，因此，只有從細胞內(nèi)排出多余的Na⁺和Ca²⁺，并攝入K⁺才能恢復細胞內(nèi)外離子的正常濃度梯度，保持心肌細胞的正常興奮性。這種離子轉(zhuǎn)運是逆著濃度梯度進行的主動轉(zhuǎn)運過程。像骨骼肌一樣，通過肌膜上Na⁺-K⁺泵的作用，將Na⁺的外運和K+的內(nèi)運互相耦聯(lián)形成Na⁺-K⁺轉(zhuǎn)運，同時實現(xiàn)Na⁺和K⁺的主動轉(zhuǎn)運。關(guān)于主動轉(zhuǎn)運Ca²⁺的轉(zhuǎn)運機制，還沒有完全弄清楚。目前大多數(shù)作者認為，Ca²⁺的逆濃度梯度的外運是與Na⁺的順濃度的內(nèi)流相耦合進行的。形成Na⁺-Ca²⁺交換。Ca²⁺的這種主動轉(zhuǎn)運是由Na⁺ 的內(nèi)向性濃度梯度提供能量的，由于Na⁺內(nèi)向性濃度梯度的維持是依靠Na⁺-K⁺泵而實現(xiàn)的，因此，Ca²⁺主動轉(zhuǎn)運也是由Na⁺-K⁺泵提供能量的。在4期開始后，膜的上述主動轉(zhuǎn)運功能加強，細胞內(nèi)外離子濃度梯度得以恢復。總的來看，這時轉(zhuǎn)運過程引起的跨膜交換的電荷量基本相等，因此，膜電位不受影響而能維持穩(wěn)定。