小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥

[[遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥]](hereditary spherocytosis，HS)是一種先天性紅細(xì)胞[[膜骨架]]蛋白異常引起的遺傳性溶血病。其主要特點是外周血中見到較多小球形[[紅細(xì)胞]]。臨床上以[[貧血]]、[[黃疸]]、[[脾腫大]]、[[血液]]中[[球形紅細(xì)胞]]增多、病程呈[[慢性貧血]]經(jīng)過并伴有[[溶血]]反復(fù)急性發(fā)作為主要特征?，F(xiàn)已明確，HS是一種[[紅細(xì)胞膜]][[蛋白]][[基因]]異常引起的[[遺傳性疾病]]。溶血機理主要是由于紅[[細(xì)胞膜]]結(jié)構(gòu)上的缺陷導(dǎo)致紅細(xì)胞變?yōu)榍蛐巍翱伤苄浴苯档驮赱[脾臟]]被破壞發(fā)生[[血管]]外溶血任何年齡均可發(fā)病以歲以下較多見男女發(fā)病相等。
==小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的病因==
(一)發(fā)病原因

本癥患者的[[紅細(xì)胞膜]]結(jié)構(gòu)異常是由不同的膜支架異常所引起。部份患者有膜的收縮蛋白缺乏，對[[蛋白水解酶]]極為敏感，可將[[變性]]的膜收縮蛋[[白降]]解為小肽，從紅細(xì)胞膜上丟失，使膜表面積減少而變?yōu)榍蛐?。膜收縮蛋白與[[蛋白]]區(qū)帶4.1結(jié)合能力減少30%左右，致使膜收縮蛋白與[[肌動蛋白]]結(jié)合能力明顯削弱。[[紅細(xì)胞]][[蛋白質(zhì)激酶]]缺乏，使收縮蛋白的[[磷酸]]化減弱，影響變形性能。

由于[[原發(fā)性]]膜缺陷，膜的被動性鈉鹽流入的通透性增加，水隨鈉鹽而進入細(xì)胞內(nèi)，使凹盤形[[細(xì)胞表面]]積減少，逐漸變小而厚，接近于球形。為了保持細(xì)胞內(nèi)外鈉鹽濃度的正常比例，就需要產(chǎn)生更多的[[三磷酸腺苷]]([[ATP]])，以加速鈉的排出和鉀的攝入。所以[[球形細(xì)胞]]的[[糖酵解]]率往往較[[正常紅細(xì)胞]]增加20%～30%，以補償大量ATP的消耗。ATP的相對缺乏使膜上鈣-活性ATP酶受到抑制，鈣容易沉積在膜上。[[胞膜]]中[[肌動]]凝蛋白(actomyosin)由[[溶膠]]變?yōu)閇[凝膠]]，因而紅細(xì)胞膜變僵硬，喪失柔韌性。球形細(xì)胞的直徑雖然小于6μ左右，但由于[[細(xì)胞膜]]變形性和柔韌性減退而被阻留在[[脾索]]內(nèi)，不能通過[[內(nèi)皮細(xì)胞]]間空隙(直徑僅為3μ左右)進入[[脾竇]]。大量紅細(xì)胞在脾索內(nèi)滯留過程中，ATP及[[葡萄糖]]進一步消耗，[[代謝]]缺陷更形加劇，終至破壞而溶解。

(二)發(fā)病機制

1.[[病理]]生理

(1)陽離子含量的改變與滲透性：紅細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換需要通過細(xì)胞膜，紅細(xì)胞內(nèi)外無機離子、糖等的濃度差別很大，它們的轉(zhuǎn)運都有各自的機制。正常紅細(xì)胞通過[[Na]] /K 泵維持細(xì)胞內(nèi)Na /K 正常比例，Na /K 泵每作用1次即有3個Na 泵出[[細(xì)胞]]外，2個K 泵入細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞內(nèi)呈高鉀低鈉狀態(tài)。而HS紅細(xì)胞，特別是從[[脾臟]]收集的紅細(xì)胞存在[[脫水]]異常和對單價離子的通透性異常，推測是骨架[[蛋白缺乏]]的結(jié)果。鉀和水選擇性丟失的途徑被激活引起細(xì)胞的脫水異常，如脾臟的相對低pH值和[[氧化作用]]的損傷以及紅細(xì)胞在脾臟與[[巨噬細(xì)胞]]接觸產(chǎn)生[[氧自由基]]可刺激K /Cl-聯(lián)合輸送器。此外，在HS紅細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈉和鉀含量的Na /K 泵的活動是亢進的。因為每2個原子的鉀轉(zhuǎn)運進入細(xì)胞內(nèi)，3個鈉原子從細(xì)胞內(nèi)被擠出，泵的[[功能亢進]]將導(dǎo)致紅細(xì)胞脫水以免紅細(xì)胞[[腫脹]]、破壞。蛋白4.2缺乏的HS紅細(xì)胞有陰離子輸送增加，而[[血影蛋白]]、[[錨蛋白]]或帶3缺乏的HS紅細(xì)胞陰離子輸送正?；蜉斔蜏p少。

(2)非變形性[[球形紅細(xì)胞]]在脾臟的滯留：脾臟在HS發(fā)病中病理生理機制的重要性眾所周知。脾臟選擇性破壞HS紅細(xì)胞有兩個因素：一是HS紅細(xì)胞變形性不良，二是脾臟[[血管系統(tǒng)]]的獨特[[解剖]]構(gòu)造充當(dāng)“[[微循環(huán)]]過濾器”的作用。由于表面物質(zhì)缺失引起紅細(xì)胞表面積與體積的比值減少，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞變形性差是發(fā)病中的主要因素。正常的盤狀細(xì)胞具有豐富的表面，允許紅細(xì)胞變形并通過狹窄的微循環(huán)信道，而HS紅細(xì)胞缺少這部分可變形的額外表面。變形性不良可由于細(xì)胞的脫水更進一步加重。紅細(xì)胞在脾臟滯留的主要部位是脾臟竇孔的壁，來自脾臟[[紅髓]]脾索的[[血液]]進入[[靜脈]]循環(huán)。在[[大鼠]]的脾臟，孔的長與寬分別為2～3μm和0.2～0.5μm，約為紅細(xì)胞直徑的一半。脾[[標(biāo)本]]的電子[[纖維]]照片顯示只有非常少量的HS紅細(xì)胞穿過此部位。因此，在切除的脾臟可以觀察到解剖部位的非變形性球形紅細(xì)胞堆積于紅髓，使紅髓[[充血]]變粗。

(3)脾臟對紅細(xì)胞的調(diào)節(jié)與破壞：HS紅細(xì)胞由于表面區(qū)域缺失和細(xì)胞密度的增加，一旦經(jīng)脾臟扣留將經(jīng)受附加的損傷，在脾切除時有紅細(xì)胞移出脾臟就是證據(jù)。這些經(jīng)脾臟處理過的紅細(xì)胞重返[[血液循環(huán)]]，可以通過滲透脆性檢測出這部分細(xì)胞群。脾切除后，這些紅細(xì)胞群消失。早期通過模擬脾臟條件(包括低pH值、[[隔離]]的紅細(xì)胞可以與[[網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)]]接觸等)進行HS紅細(xì)胞的體外培養(yǎng)研究顯示，糖缺失和接踵而來的細(xì)胞內(nèi)ATP的缺乏并非HS紅細(xì)胞在脾臟破壞的原因。脾臟條件的影響顯示出的是累積的損傷。HS紅細(xì)胞在脾索停留的時間平均為10～100min，只有1%～10%流經(jīng)脾臟的血液是暫時滯留于脾臟并充滿脾索，其余的90%血液迅速流入靜脈循環(huán)。雖然HS紅細(xì)胞主要在脾臟扣留和破壞，但HS細(xì)胞也在其他外周的器官被破壞。HS紅細(xì)胞表面改變觸發(fā)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)[[吞噬作用]]的機制尚不清楚。一個途徑可能是[[脂質(zhì)]]雙[[分子層]]結(jié)構(gòu)內(nèi)[[磷脂]]的破壞，導(dǎo)致[[磷脂酰絲氨酸]]外側(cè)暴露，促進紅細(xì)胞附著于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，使其在脾臟以外的其他器官被吞噬破壞。雖然磷脂在兩個脂質(zhì)雙層內(nèi)的分布在絕大多數(shù)HS患者是正常的，但在一些嚴(yán)重的HS患者有磷脂分布的異常改變。還有一種猜測，經(jīng)脾臟處理過的末期HS紅細(xì)胞具有磷脂不均勻的發(fā)生。

2.分子機制 正常紅細(xì)胞的膜是有非酯化[[膽固醇]]和[[糖脂]]插入的不對稱性磷脂雙層結(jié)構(gòu)。膜的外層為[[膽堿]]磷脂([[磷脂酰膽堿]]也稱[[卵磷脂]]和[[鞘磷脂]])，內(nèi)層為[[氨基酸]]磷脂(磷脂[[酰氨基]][[乙醇]]和磷脂酰絲氨酸)。紅細(xì)胞膜也含有不對稱的蛋白成分。所有的[[糖蛋白]]暴露于膜的外側(cè)表面，具有紅細(xì)胞[[抗原]]和[[受體]]或轉(zhuǎn)運蛋白。這個整體的膜蛋白穿透或跨越脂質(zhì)雙層，與疏水脂質(zhì)的核心部位相互作用并且緊緊地束縛紅細(xì)胞膜。一個獨立的蛋白網(wǎng)絡(luò)與整體膜蛋白和脂質(zhì)雙層形成垂直和水平相互作用的[[膜骨架]]。膜骨架包括血影蛋白(或稱收縮蛋白，又分為α和β spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、蛋白4.1、蛋白4.2和肌動蛋白。HS被分為以下5種亞型：單一血影蛋白部分缺乏、血影蛋白與錨蛋白連接部分缺乏、帶3部分缺乏、蛋白4.2缺乏和其他少見的共同缺乏。

紅細(xì)胞膜或[[細(xì)胞骨架]]的組成蛋白的[[突變]]引起紅細(xì)胞膜的丟失，進而出現(xiàn)細(xì)胞膜表面積減少，使紅細(xì)胞的外形由雙凹形盤狀變?yōu)樾∏蛐渭t細(xì)胞。與雙凹形盤狀的紅細(xì)胞相比，球形紅細(xì)胞變形能力很差，不能穿越通過脾臟內(nèi)的細(xì)小彎曲結(jié)構(gòu)，致球形紅細(xì)胞滯留于脾臟內(nèi)并被脾臟從循環(huán)內(nèi)清除，紅細(xì)胞壽命明顯縮短。產(chǎn)生[[溶血性貧血]]的各種表現(xiàn)。HS膜完整性的破壞(膜丟失)與細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜的幾種蛋白缺陷有關(guān)(表1)。脂質(zhì)雙分子層中的帶3蛋白和RhAG，有錨接作用的錨蛋白和4.2蛋白，以及膜收縮蛋白的缺陷均可引起細(xì)胞膜不能與細(xì)胞骨架錨接固定，導(dǎo)致細(xì)胞膜[[內(nèi)聚力]]減低，產(chǎn)生細(xì)胞膜面積減少的結(jié)果。錨蛋白缺陷在北歐及美國是HS最常見的原因，約占所有HS的一半以上，而在日本則只占5%一10%;4.2蛋白在歐美&lt;5%，而在日本占到45%～50%。目前發(fā)現(xiàn)的HS膜缺陷有關(guān)的蛋白[[基因突變]]越來越多，表1中列出的是其中的少部分。

(1)單一的血影蛋白部分缺乏：單一血影蛋白部分缺乏包括α-血影蛋白和β-血影蛋白。大量文獻(xiàn)證實在血影蛋白缺乏的[[顯性]][[遺傳]]HS患者有β-血影蛋白[[基因]](SPTB)突變存在。但有一種例外，β-血影蛋白Houston在一些家族被證明是一種[[移碼突變]]，這些突變是局限的，是獨特的個體家族，并且可能與β-血影蛋白mRNA減少的積累有關(guān)。β-血影蛋白Kissimmee是一種局限在與蛋白4.1[[交互作用]]的β-血影蛋白的高度保守區(qū)域的[[點突變]]，是一種限制蛋白4.1與血影蛋白到肌動蛋白連接鍵的[[功能障礙]]。因此，通過[[還原劑]]處理循環(huán)中的紅細(xì)胞來增強其限制功能。這些紅細(xì)胞富含[[還原型谷胱甘肽]]，血影蛋白/蛋白4.1限制性減低是非功能性的表現(xiàn)。單一血影蛋白缺乏的非顯性遺傳HS患者，屬α-血影蛋白的缺乏。在正常的紅細(xì)胞，α-血影蛋白合成量大大超過β-血影蛋白，α-血影蛋白基因(SPTA1)突變導(dǎo)致α-血影蛋白合成減少。由于α-血影蛋白超過β-血影蛋白的合成，因而，在膜內(nèi)有一個正常數(shù)量的血影蛋白異[[二聚體]]組合，因此，一個正常的α-血影蛋白和一個有缺陷的α-血影蛋白[[等位基因]]結(jié)合的個體可無[[癥狀]]。[[純合子]]或[[復(fù)合雜合子]]的α-血影蛋白缺乏HS個體，將是嚴(yán)重型的HS患者。Wichterle等報道1例復(fù)合雜合子的α-血影蛋白缺乏嚴(yán)重的HS病例，具有兩個不同的α-血影蛋白基因缺乏，在一個等位基因上，有一個與上游[[間插序列]]突變(αLEPRA)有關(guān)的剪切缺失;在另一個等位基因上有另外一個基因突變，即aPRAGUE。αLEPRA 等位基因產(chǎn)生比正常的等位基因少6倍的糾正剪切的α血影蛋白[[轉(zhuǎn)錄]]物。更進一步的研究顯示，許多非顯性遺傳的血影蛋白缺乏HS，αLEPRA與αBug Hill(在αⅡ[[結(jié)構(gòu)域]]部位有一個氨基酸取代了結(jié)構(gòu)域)的連接是失平衡的。因此αLEPRA等位基因與其他α-收縮蛋白缺乏的雜合個體出現(xiàn)，導(dǎo)致明顯的血影蛋白缺乏的球形紅細(xì)胞增多性溶血性貧血。利用[[脈沖標(biāo)記]]的BFU-E研究顯示，在一些致死性或接近致死性的與血影蛋白嚴(yán)重缺乏(約占正常成分的26%)的HS，其α-血影蛋白的合成顯著減低。盡管這些缺陷的[[分子]]基礎(chǔ)尚不清楚，但有母親是輕度顯性遺傳的HS和有滲透脆性輕度增加而血液學(xué)表現(xiàn)正常的父親的家族史，提示有至少兩個[[基因缺陷]]的簡單[[雜合子]]的可能。

(2)血影蛋白與錨蛋白的結(jié)合部分缺乏：血影蛋白與錨蛋白結(jié)合部分缺乏的[[生物化學(xué)]]表現(xiàn)最先在1988年由Coetzer等提出。錨蛋白代表血影蛋白在膜上的主要連接部位，因此，盡管血影蛋白的合成正常，錨蛋白缺乏常伴有相應(yīng)比例的血影蛋白減少是不奇怪的。例如，β-血影蛋白突變的HS，大多數(shù)的錨蛋白缺陷屬于與mRNA累積減少相關(guān)的點突變。除外錨蛋白Florisnopolis外，移碼突變與嚴(yán)重的HS有關(guān)，這一點由來自3個不同遺傳背景家族的HS患者而證實?，F(xiàn)有的報道中15%～20%的錨蛋白基因(ANKl)突變屬新生突變(de novo mutation)。在兩個家庭中發(fā)現(xiàn)有雙親鑲嵌體錨蛋白突變，因此，在相同HS家族中有臨床癥狀不同的病例發(fā)生。包括錨蛋白基因部位的缺失或移位的[[染色體組型]]異常的非典型HS病例也有報道。1例患者，8號[[染色體]]上全部錨蛋白基因缺失導(dǎo)致一個大的縫隙缺失。錨蛋白缺失可能是典型癥狀的球形紅細(xì)胞增多、[[智力低下]]、典型面容和[[性腺]]功能減低的鄰近基因[[綜合征]]的一部分。

(3)帶3蛋白部分缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的[[溶血]]，區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多[[蘑菇]]或鉗狀紅細(xì)胞，基因突變常為[[移碼]]或[[無義突變]]。

(4)蛋白4.2缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對較少見，日本比歐洲多，4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏，[[繼發(fā)性]]缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結(jié)合功能異常而致4.2蛋白丟失，原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于[[DNA]]發(fā)生點突變或移碼突變，臨床特征為具有中，重度溶血，血片中可見到巨形紅細(xì)胞(光鏡下)，紅細(xì)胞滲透脆性中度增高。

3.表面區(qū)域缺乏的分子基礎(chǔ) 遺傳性球形紅細(xì)胞固有的特性是不穩(wěn)定，如在三磷[[腺苷]](ATP)缺乏或細(xì)胞應(yīng)急切變暴露于體外變化條件下釋放脂質(zhì)。膜物質(zhì)的丟失通過0.2～0.5μm的含有血影蛋白的膜內(nèi)在[[蛋白質(zhì)]]的小[[囊泡]]釋放。通過體外培養(yǎng)實驗中滲透脆性增加可以證實，膜物質(zhì)的丟失是膜表面區(qū)域缺乏至一定程度所致的結(jié)果。在單一血影蛋白缺乏或血影蛋白與錨蛋白聯(lián)合缺陷的病例，表面區(qū)域缺乏包含來自骨架蛋白下的脂質(zhì)[[雙層膜]]不匹配。正常紅細(xì)胞的骨架蛋白形成一個接近單分子的亞膜層，占據(jù)一半以上的膜表面。因此，血影蛋白缺乏導(dǎo)致這個網(wǎng)絡(luò)密度減低，結(jié)果，從細(xì)胞內(nèi)以[[微囊]]泡形式釋放的骨架蛋白不直接支持脂質(zhì)雙層膜的區(qū)域。在帶3蛋白缺乏的HS病例，兩個假設(shè)的途徑可能導(dǎo)致表面區(qū)域的丟失(如圖2)。一個機制包括帶3蛋白從細(xì)胞丟失。由于帶3蛋白跨越脂質(zhì)雙層膜許多倍，可能“邊界”脂質(zhì)的實質(zhì)總量與帶3蛋白一同釋放，因此，導(dǎo)致表面區(qū)域缺乏。另外一種可能的機制是在膜內(nèi)存在無帶3的區(qū)域形成，進而形成膜大泡，以微囊泡的形式從細(xì)胞內(nèi)釋放。這個假設(shè)基于發(fā)現(xiàn)了殘[[影細(xì)胞]]膜內(nèi)顆粒的集簇性(帶3蛋白的主要組成)導(dǎo)致膜脂質(zhì)大泡而非微囊泡的顆粒去除區(qū)域形成。近年的證據(jù)來自帶3敲除鼠的模型。缺乏帶3的紅細(xì)胞本能地脫出囊泡，導(dǎo)致嚴(yán)重的球形紅細(xì)胞增多和溶血。

4.HS與非紅系[[臨床表現(xiàn)]] 在大多數(shù)HS病例，臨床表現(xiàn)被限定為單一的[[紅細(xì)胞系]]統(tǒng)，可能由于紅細(xì)胞膜蛋白(如血影蛋白和骨架蛋白)的非紅系副本被獨立基因編碼或是由某些蛋白(如蛋白4.1、β-血影蛋白和骨架蛋白)從屬于組織特有的選擇性剪切。但也有例外，報道個別HS家族有[[脊髓變性]]性改變的聯(lián)合[[神經(jīng)]]分離或[[肌肉]]異常、[[心肌病]]或記憶力減退。紅細(xì)胞骨架蛋白和β-血影蛋白在肌肉腦組織及[[脊髓]]也同樣存在，提高了這些病例缺乏其中某種蛋白的可能性。這個假說將進一步通過nb突變鼠的HS模型來證實。純合子nb/nb鼠具有與血影蛋白和基本分子缺陷骨架蛋白缺乏有關(guān)的嚴(yán)重HS，病情進展可成為與[[小腦]]Purkinje細(xì)胞變性性改變相吻合的神經(jīng)綜合征。Purkinje細(xì)胞通常表達(dá)紅細(xì)胞骨架蛋白，而在nb/nb鼠的表達(dá)是減低的。帶3缺乏在[[常染色體]]顯性遺傳的[[遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒]]的患者中也得到證實。雜合子帶3基因突變的病例具有正常的腎[[酸化作用]]和異常的紅細(xì)胞，兩個帶3突變，即R589H和S613F，與[[腎臟]]的酸化作用減低和正常的紅細(xì)胞有關(guān)。有報道證實由于帶3mRNA加工突變導(dǎo)致兩個Hs家族出現(xiàn)并發(fā)腎臟酸化作用減弱的病例，帶3Pribram和帶3Okinawqa。在這些病例中，[[腎小管性酸中毒]]的確切發(fā)病機制尚不清楚。

5.遺傳性 基于HS的非單一性分子基礎(chǔ)，推測HS的基因可分為幾種染色體的改變。目前發(fā)現(xiàn)的[[染色體異常]]有1、8、14、15及17的異常。與α-血影蛋白相關(guān)的為1號染色體，與錨蛋白相關(guān)的為8號染色體，與β-血影蛋白相關(guān)的為14號染色體，與蛋白3相關(guān)的為17號染色體，與蛋白4.2相關(guān)的為15號染色體。在絕大多數(shù)的HS患者(約75%)，屬常染色體顯性遺傳。少部分患者為非顯性遺傳，這部分病例可歸屬于基因突變，突變的位置在CpG[[二核苷酸]]，造成該部位小的缺失或插入。這也可能形成[[常染色體隱性遺傳]]。有報道證明，部分隱性遺傳的HS患者伴發(fā)嚴(yán)重的溶血性貧血。這部分患者主要傾向于紅細(xì)胞血影蛋白的缺乏，推測主要為α-血影蛋白的缺乏。另外一部分隱性遺傳的患者為蛋白4.2缺乏，表現(xiàn)為輕度溶血，紅細(xì)胞形態(tài)為口形和卵圓形。極少病例為純合子，表現(xiàn)為嚴(yán)重的溶血性貧血，有的患者溶血發(fā)生后可能是致死性的，他們的雙親癥狀很輕或無癥狀。 HS可以以家族的形式發(fā)病，但臨床上這樣的情況并不多見。下述幾點可以解釋這些現(xiàn)象：①缺乏可變的[[外顯率]];②在家族中發(fā)生新生突變或隱性遺傳;③影響膜蛋白表達(dá)的修飾等位基因?qū)е略诩彝ブ信R床表現(xiàn)的[[變異性]];④缺乏組織特異的鑲嵌型。
==小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的癥狀==
1. 緩慢起病呈慢性經(jīng)過的[[溶血性貧血]]及[[黃疸]][[貧血]]、黃疸多為中度年齡愈小病情愈重新生兒期黃疸重者可致[[膽紅素]][[腦病]]當(dāng)有感染、[[創(chuàng)傷]]、勞累后可致貧血、黃疸加重甚至可發(fā)生“[[溶血]]危象”除貧血、黃疸急劇加重外還有[[發(fā)熱]]、[[惡心]]、[[嘔吐]]腰、腹、四肢痛軟弱無力脈速甚至[[休克]]也可發(fā)生“[[再障]]危象”(多因[[感染]]微小病毒B19引起)表現(xiàn)為短期內(nèi)貧血加重而黃疸不加重溶血危象及再障危象多于1～2周內(nèi)自然緩解

2. 肝、脾多明顯腫大以[[脾大]]為主可平臍或入[[盆腔]]。

[[新生兒期]]起病者，黃疸的發(fā)生率約50%，常于出生后48h內(nèi)出現(xiàn)，并可因高[[膽紅素血癥]]而發(fā)生膽紅素腦病。新生兒期后，黃疸大多很輕，呈間歇性發(fā)作，勞累、感染均可誘發(fā)或加重黃疸。典型病例可根據(jù)黃疸、貧血、[[脾腫大]]、[[球形紅細(xì)胞]]增多，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]增多，[[紅細(xì)胞]]脆性增高和陽性家族史等做出診斷。輕型病例，特別是球形紅細(xì)胞數(shù)量不多、滲透脆性正常者，須做紅細(xì)胞孵育后脆性試驗和自身溶血試驗才能確診。極少數(shù)HS的診斷需要依賴[[紅細(xì)胞膜]][[蛋白]]分析或測定。對于青少年原因不明的脾腫大和[[膽石癥]]，在感染尤其是細(xì)小[[病毒]]B19型感染、[[傳染性單核細(xì)胞增多癥]]中出現(xiàn)不明原因的溶血性貧血時，應(yīng)疑有HS可能，需進一步檢查。
==小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的診斷==

===小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的檢查化驗===
1.血象 輕、中度或[[重度貧血]]均可發(fā)生，也可無[[貧血]]。[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]增高，為5%～20%，最低2%，也有高過20%者。[[白細(xì)胞]]數(shù)正常或稍增，在[[溶血]]危象時可增高。[[血小板]]數(shù)正常。再生障礙危象時，貧血加重，甚至[[全血細(xì)胞減少]]，網(wǎng)織紅細(xì)胞也減少。[[紅細(xì)胞]]形態(tài)：[[血涂片]][[鏡檢]]可見小球形紅細(xì)胞(圖3)，這些[[細(xì)胞]]數(shù)目多少不一，一般占紅細(xì)胞的20%～30%，亦有僅占1%～2%者。其特征是細(xì)胞直徑小(6.2～7.01μm)，厚度增大，為2.2～3.4μm(正常為1.9～2.0μm)，[[胞體]]小而[[染色]]深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細(xì)胞僅限于成熟紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細(xì)胞外，還可見到許多棘形紅細(xì)胞。[[MCV]]僅輕度減小，[[MCHC]]增高。

2.紅細(xì)胞形態(tài)：血涂片鏡檢可見小球形紅細(xì)胞，　這些細(xì)胞數(shù)目多少不一，一般占紅細(xì)胞的20%~30%，也有僅占1%~2%者。其特征是細(xì)胞直徑小(6.2~7.0μm)，厚度增大，為2.2~3.4μm(正常為1.9~2.0μm)，胞體小而染色深，無中央淡染區(qū)及雙凹盤狀。小球形紅細(xì)胞僅限于成熟紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)正常。在重型HS，血涂片除可見到大量小球形紅細(xì)胞外，還可見到許多棘形紅細(xì)胞。

3.[[骨髓]]象 [[增生]]旺盛以中、[[晚幼紅細(xì)胞]]增生為主。[[再障]]危象時增生不良，可見巨大[[早幼紅細(xì)胞]]，[[脾切除術(shù)]]是治療[[小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥]]的一種安全有效的方法。手術(shù)年齡以-歲為宜，過早切脾可能影響機體[[移植免疫]]功能，易患嚴(yán)重[[感染]]，但如果貧血嚴(yán)重，以致影響患兒的[[生長發(fā)育]]，或常發(fā)生“再生障礙危象”者，則可考慮較早手術(shù)。脾切除后，[[黃疸]]和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多可迅速消失，血紅收白可達(dá)正常范圍，也可防止[[膽石]]的形成，并根除了發(fā)生“再生危象”的威脅，但[[球形紅細(xì)胞]]增多可使紅細(xì)胞滲透脆性增高更明顯。術(shù)后有[[發(fā)熱]]等感染可能時，應(yīng)及時用[[抗生素]]治療

4.[[紅細(xì)胞滲透脆性試驗]] 是確診本癥的主要方法。絕大多數(shù)病例紅細(xì)胞滲透脆性增高，增高的程度與[[球形細(xì)胞]]的數(shù)量成正比。球形紅細(xì)胞數(shù)量很少者，紅細(xì)胞滲透脆性試驗也可以正常，須將紅細(xì)胞在37℃孵育24h后才能發(fā)現(xiàn)其滲透脆性增高。紅細(xì)胞機械脆性增高。再生障礙危象和合并[[鐵缺乏]]時，紅細(xì)胞滲透脆性可相應(yīng)降低。

5.紅細(xì)胞自身溶血及[[自溶]]糾正試驗 48h的溶血度明顯增加，可以達(dá)到10%～50%(正常5%)，加入[[葡萄糖]]或[[ATP]]可不完全糾正。

6.酸化[[甘油]]溶解試驗(AGLT50) 正常人紅細(xì)胞AGLT50約為1800s，重癥HS患者AGLT50可在150s內(nèi)。該法操作簡單，適用于診斷和篩查。

7.[[紅細(xì)胞膜]][[蛋白]]定性分析 可采用SDS-PAGE對膜蛋白定性分析，80%以上的HS可發(fā)現(xiàn)異常，結(jié)合[[免疫印跡法]]，可提高可信性。還可采用放射免疫法或ELISA法直接對每個紅細(xì)胞的膜蛋白進行定量分析。

8.其他 [[血清]]未結(jié)合[[膽紅素]]增高，[[尿膽原]]正?；蛟龈撸琜[糞膽原]]增高。51[[Cr]]標(biāo)記測定[[紅細(xì)胞壽命縮短]]，其半衰期(T1/2)為8～18天。血清結(jié)合珠蛋白下降，[[乳酸脫氫酶]]增高。[[Coombs試驗]]陰性。血清[[葉酸]]水平一般降低。

常規(guī)做[[影像學(xué)]]檢查，如胸片、[[B超]]，注意有無[[肺部感染]]，膽石和[[肝脾腫大]]等。
===小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的鑒別診斷===
1.[[自身免疫性溶血性貧血]](AIHA) 本病有[[溶血]][[癥狀]]，[[球形紅細(xì)胞]]增多和滲透脆性增高，但無家族史，抗人[[球蛋白]]試驗陽性是診斷此病的重要依據(jù)。一般而言，HS外周血中小球形[[紅細(xì)胞]]形態(tài)比較均勻一致，而其他溶血病外周血中的球形紅細(xì)胞大小不一。AIHA [[Coombs試驗]]多次陰性者與HS鑒別比較困難，[[MCHC]]測定、[[紅細(xì)胞滲透脆性試驗]]和[[自溶]]血試驗等有助于鑒別。但AIHA球形紅細(xì)胞較多時，紅細(xì)胞滲透脆性試驗也可呈陽性。[[紅細(xì)胞膜]][[蛋白]]分析或組分的定量雖有一定的鑒別意義，但并非HS所特有。

2.藥物引起的[[免疫性溶血]]性[[貧血]] 也可出現(xiàn)[[球形細(xì)胞]]，紅細(xì)胞滲透脆性增高，但有明確用藥史，抗人球蛋白試驗陽性，停藥后溶血消退。

3.新生兒溶血癥 周圍血中可因暫時出現(xiàn)球形紅細(xì)胞而易與遺傳性球形[[細(xì)胞]]增多癥相混淆，但前者母子ABO和Rh血型不同，抗人球蛋白試驗呈陽性，有助于鑒別。

4.其他 G-6-PD缺乏癥、[[不穩(wěn)定血紅蛋白病]](包括HbH)和Rh缺乏癥引起的[[溶血性貧血]]都可有少數(shù)球形細(xì)胞。但是，G-6-PD[[缺乏性貧血]]常呈發(fā)作性，多能找到誘因，為性聯(lián)[[遺傳]]，紅細(xì)胞G-6-PD減低。不穩(wěn)定血紅蛋白病熱不穩(wěn)定試驗與[[珠蛋白]]小體生成試驗陽性，[[血紅蛋白電泳]]可確診。Rh缺乏癥則極罕見，外周血中可以見到多量口形紅細(xì)胞和少量球形紅細(xì)胞，Rh[[抗原]]部分或完全缺乏。
==小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的并發(fā)癥==
在[[疾病]]的任何階段均可能發(fā)生[[貧血]]危象：

1.[[溶血]]危象 最常見，[[癥狀]]輕微，常無顯著臨床意義，病程呈[[自限性]]，一般繼發(fā)于各種[[感染]]所致的[[單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)]]功能一過性增強。

2.再生障礙危象 少見，癥狀重，可危及生命，常需要[[輸血]]，臨床特征為[[骨髓]]紅系[[增生]]低下，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)]]降低，該危象一般由微小病毒B19感染所致，微小病毒B19可侵入紅系[[祖細(xì)胞]]而抑制其增生[[分化]]，微小病毒B19感染的征象為[[流感]]樣[[綜合征]]和[[臉頰潮紅]]綜合征(表現(xiàn)為臉部，軀干和四肢出現(xiàn)紅色[[斑丘疹]])。

3.[[巨細(xì)胞]]貧血危象：當(dāng)飲食[[中葉]]酸供給不足或機體對[[葉酸]]需求增加，如反復(fù)溶血，[[妊娠]]等而沒有及時補充時，可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞貧血。

4.[[膽囊結(jié)石]] 超過一半的HS患有[[膽紅素]]性膽囊結(jié)石癥，10～30歲[[發(fā)病率]]最高(55%～75%)，30歲以后的發(fā)病率與普通人群相同,10歲以下的兒童發(fā)病率低于5%，最年輕的患者僅3歲。
==小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的預(yù)防和治療方法==
本病屬[[常染色體]]顯性遺傳性[[疾病]]，預(yù)防措施同[[遺傳性疾病]]，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前。

1. 婚前體檢 婚前檢查項目和內(nèi)容主要包括[[血清學(xué)檢查]](如[[乙肝病毒]]、[[梅毒螺旋體]]、[[艾滋病病毒]])、[[生殖系統(tǒng)]]檢查(如篩查[[宮頸炎]]癥)、普通體檢(如[[血壓]]、[[心電圖]])以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好[[遺傳病]]咨詢工作?；榍绑w檢在預(yù)防[[出生缺陷]]中起到積極的作用。

2. 孕婦盡可能避免[[危害因素]]，包括遠(yuǎn)離煙霧、[[酒精]]、藥物、[[輻射]]、農(nóng)藥、噪音、[[揮發(fā)性]]有害氣體、有毒有害重金屬等。

3. 在[[妊娠期]]產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，如定期的[[超聲]]檢查、[[血清學(xué)]]篩查等，必要時還要進行[[染色體檢查]]。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否可治療，采取切實可行的診治措施。
===小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥的西醫(yī)治療===
(一)治療[[血紅蛋白]]&lt;70g/L時，應(yīng)適當(dāng)輸注[[紅細(xì)胞]]，以改善[[貧血]]。脾切除是治療本癥的根本辦法，凡確診者都應(yīng)進行[[脾切除術(shù)]]治療。極輕癥患者，可將手術(shù)時間推遲，并追蹤觀察病情變化，以決定是否需行手術(shù)。年幼兒因[[免疫功能]]尚未完善，術(shù)后患暴發(fā)性感染，特別是[[肺炎雙球菌]]、[[大腸]]埃希桿菌的[[感染]]機會較多，因此小兒手術(shù)年齡以5歲以上為宜。對重癥患兒，如頻繁發(fā)作[[溶血]]或[[再障]]危象，手術(shù)年齡亦可適當(dāng)提前，但應(yīng)禁忌在1歲以內(nèi)進行。小年齡手術(shù)者術(shù)后應(yīng)以[[芐星青霉素]]([[長效青霉素]])注射半年到1年。脾切除后[[紅細(xì)胞膜]]缺陷和[[球形紅細(xì)胞]]依然存在，但由于除去了主要破壞[[血細(xì)胞]]的場所，紅細(xì)胞壽命得以延長，使貧血獲得糾正，[[黃疸]]迅速消退。脾切除術(shù)過程中應(yīng)注意尋找[[副脾]]，特別注意[[脾門]]、脾[[韌帶]]、[[大網(wǎng)膜]]等好發(fā)部位。如有副脾，應(yīng)一并切除。為了降低脾切除術(shù)后[[并發(fā)癥]]的發(fā)生率，國外正嘗試改進手術(shù)方式(包括進行[[部分脾切除術(shù)]])，但療效及優(yōu)越性有待進一步確定。部分[[脾動脈栓塞術(shù)]]和[[骨髓移植]]治療HS尚在研究中。如發(fā)生貧血危象，應(yīng)予[[輸血]]、[[補液]]和控制感染。本病在溶血過程中，對[[葉酸]]的需要量增加，應(yīng)注意補充。[[新生兒期]]發(fā)病者，主要針對高[[膽紅素血癥]]進行治療。

1)一般治療 當(dāng)發(fā)生溶血危象或再障危象時應(yīng)輸血。平日注意防治感染。給予小量葉酸，以防缺乏。

2)脾切除術(shù) 是治療[[小兒遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥]]的一種安全有效的方法。手術(shù)年齡以-歲為宜，過早切脾可能影響機體[[移植免疫]]功能，易患嚴(yán)重感染，但如果貧血嚴(yán)重，以致影響患兒的[[生長發(fā)育]]，或常發(fā)生“再生障礙危象”者，則可考慮較早手術(shù)。脾切除后，黃疸和[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]增多可迅速消失，血紅收白可達(dá)正常范圍，也可防止[[膽石]]的形成，并根除了發(fā)生“再生危象”的威脅，但球形紅細(xì)胞增多可使紅細(xì)胞滲透脆性增高更明顯。術(shù)后有[[發(fā)熱]]等感染可能時，應(yīng)及時用[[抗生素]]治療。

(二)預(yù)后在[[新生兒]]或[[嬰兒期]]起病者，因溶血危象發(fā)作較頻，其預(yù)后較差，可因嚴(yán)重貧血并發(fā)[[心力衰竭]]而死亡。起病較晚者因[[慢性貧血]]可致[[發(fā)育遲緩]]。輕癥或無癥狀者不影響生長發(fā)育，預(yù)后一般較好。極少數(shù)可以死于貧血危象或脾切除后并發(fā)癥。
==參看==
*[[兒科疾病]]
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