小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血

[[先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血]](congenital dyserythropoietic anaemia，CDA) 又稱先天性紅細(xì)胞生長不良性[[貧血]]，是一種少見的[[常染色體遺傳]]性[[疾病]]，以貧血伴[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]減少和紅系無效造血為主要特征，患者常有肝、[[脾腫大]]，[[紅細(xì)胞壽命縮短]]，[[黃疸]]和[[膽結(jié)石]]等。 CDA的特點是：①無效造血([[紅細(xì)胞]]與[[幼紅細(xì)胞]]在[[骨髓]]內(nèi)破壞);②骨髓中出現(xiàn)較多[[胞體]]較大的[[多核]]紅細(xì)胞;③繼發(fā)[[血色病]](hemochromatosis)。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的病因==
(一)發(fā)病原因

病因尚不明確，根據(jù)[[遺傳]]方式，該病可分為[[常染色體隱性遺傳]]型和[[顯性]]遺傳型。

Ⅰ型：[[巨紅細(xì)胞]]伴[[骨髓]]巨幼樣改變和核間[[染色質(zhì)]]橋。為常染色體隱性遺傳.許多患者中CDAN1[[等位基因]]中僅一個被確認(rèn)存在可檢測的[[突變]]。在極少數(shù)病例中并未發(fā)現(xiàn)CDAN1突變,因此可能存在其他Ⅰ型CDA的致病[[基因]]。部分患者存在血緣關(guān)系，呈家族性發(fā)病。起病年齡從出生到成年，平均年齡10歲，男女比例1.1∶1。

Ⅱ型：正紅[[細(xì)胞]]或巨紅細(xì)胞伴骨髓雙核紅、[[多核]]紅、[[核碎裂]]等，[[酸溶血試驗]]陽性。為常染色體隱性遺傳。Ⅱ型CDA可被視為一種分泌途徑異常的[[疾病]]，進(jìn)而導(dǎo)致了[[糖基化]]的異常。[[幼紅細(xì)胞]]最終成熟釋放缺陷是另一項重要的特色，其原因仍有待探索。其他COPⅡ組分亦有突變，但在[[紅細(xì)胞系]]并未發(fā)現(xiàn)。部分患者有血緣關(guān)系，發(fā)病年齡從出生到成人，平均年齡14歲，男女比例為0.9∶1。

Ⅲ型：巨紅細(xì)胞伴骨髓12個核以上的多核紅(巨型有核[[紅細(xì)胞]])。[[常染色體]]顯性遺傳。相關(guān)[[基因定位]]于15q22-2549。亦有報道一些散發(fā)的病例被診斷為CDA-Ⅲ50。在缺乏[[遺傳學(xué)]]資料時，很難評估這些[[散發(fā)病例]]同顯性遺傳型的相關(guān)性。主要來自大約16個家族。男女比例為0.8∶1。診斷時的平均年齡是24歲，從出生到老年均可發(fā)病。

20世紀(jì)70年代以來，又有人報道了界于Ⅰ、Ⅱ型之間的CDA，還有人報道了所謂CDA Ⅳ型，其主要特點是：骨髓形態(tài)類似于CDAⅡ型，但“i”[[抗原]]正常。

(二)發(fā)病機制

發(fā)病機制至今不清楚。體外研究提示：各型CDA的造血異常主要在紅細(xì)胞系本身，造血[[微環(huán)境]]及粒系、巨核系細(xì)胞無明顯異常;形態(tài)上正?；驘o明顯異常的紅細(xì)胞與形態(tài)上明顯異常的紅細(xì)胞均來自同一[[克隆]];核碎裂、多核可能與[[核蛋白]]合成異常、[[核膜]]異?；蛉狈Α⒑丝自鰧?、[[胞質(zhì)]]和核內(nèi)物質(zhì)分布紊亂有關(guān)。

[[病理]]改變：患者鐵代謝加快，是正常人的10倍，骨髓中幼紅細(xì)胞[[增生]]旺盛，致[[腸道]]對鐵的吸收增加，[[運鐵蛋白]]飽和度增高，而鐵利用率下降，鐵清除增加。骨髓中幼紅細(xì)胞破壞增加，僅30%的紅細(xì)胞能進(jìn)入外周血?；颊唛g接[[膽紅素]]和[[乳酸脫氫酶]]增高，[[結(jié)合珠蛋白]]水平降低，[[轉(zhuǎn)鐵蛋白]]飽和度增加。紅細(xì)胞壽命輕度縮短。部分患者HbA2增高，[[珠蛋白]]鏈合成不平衡，非-α/α鏈比例降低(0.5～0.7)。酸溶血試驗陰性，紅細(xì)胞i抗原[[效價]]正常。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的癥狀==
[[臨床表現(xiàn)]]：

發(fā)病年齡和[[貧血]]輕重差別極大，常在10歲以后才得到確診。起病緩慢，多因貧血而就診，并間斷地出現(xiàn)[[黃疸]]和尿色的改變，肝、[[脾腫大]]，可見[[膽管梗阻]]現(xiàn)象。病程久的可繼發(fā)[[含鐵血黃素沉著癥]]和[[血色病]]。[[運鐵蛋白]]飽和度增高，59Fe利用率下降，清除增快。有些病人并有[[紅細(xì)胞壽命縮短]]。成人患者中可見[[性腺]]發(fā)育障礙、[[甲狀腺功能低下]]和非家族性[[糖尿病]]等表現(xiàn)，個別病人可繼發(fā)[[肝硬化]]。

Ⅰ型CDA：可見于[[嬰兒期]]、兒童期、青春期。

貧血：常為中度([[血紅蛋白]]大約9g/dL)且伴有大細(xì)胞性。

肝、脾腫大：[[脾臟]]隨年齡增長而增大，肝大及[[膽石癥]]為常見的繼發(fā)表現(xiàn)。

黃疸：常為輕度，可能加重。

Ⅱ型CDA ：最常見，約占本癥的60%，[[疾病]]在嬰兒期、兒童期、青春期的表現(xiàn)不盡相同。又稱為遺傳性[[多核]][[幼紅細(xì)胞]]伴陽性[[酸溶血試驗]]。

貧血：[[溶血性貧血]]伴[[骨髓]]紅系[[擴(kuò)增]]，通常為中度貧血(9-10g/L)，但是臨床觀察[[變異]]程度大，最嚴(yán)重的病例患者從出生起即需要[[輸血]]。

肝、脾腫大：常見[[肝脾腫大]]以及膽石癥。

黃疸：輕度，間歇性黃疸。

Ⅲ型CDA：最少見的一個類型。患者均無顯著[[癥狀]]。

貧血：中～輕度[[正色]]素性貧血，一般病情穩(wěn)定且預(yù)后良好。

查體可見黃疸，無肝、脾、[[淋巴結(jié)腫大]]。

診斷：

根據(jù)臨床貧血表現(xiàn)，間斷性黃疸和尿色的改變，肝、脾腫大，繼發(fā)含鐵血黃素沉著癥和血色病和[[實驗室檢查]]確診。

診斷依據(jù)

1.良性、正色素性、難治性單純貧血伴持續(xù)或間斷性黃疸。

2.[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]不高。

3.骨髓紅系明顯[[增生]]，骨髓中出現(xiàn)較多[[胞體]]較大的多核[[紅細(xì)胞]]，粒系、巨核系[[細(xì)胞]]正常。

4.可有[[地中海貧血]]樣紅細(xì)胞[[珠蛋白]]肽鏈的異常、HEMPAS[[抗原]]和i抗原的變化。

5.可有陽性家族史。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的診斷==

===小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的檢查化驗===
1.血象

(1)Ⅰ型：[[血常規(guī)檢查]]示[[血紅蛋白]]20～150g/L，平均90g/L，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]為1%～7%，72%的患者[[MCV]]增大。[[紅細(xì)胞]]大小不均，可見各種異形紅細(xì)胞、點彩紅細(xì)胞，偶爾可見卡波環(huán)。[[白細(xì)胞]]和[[血小板]]正常。

(2)Ⅱ型(HEMPAS)：血常規(guī)檢查示血紅蛋白濃度差別很大，平均血紅蛋白95g/L，范圍30～150g/L，MCV正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度升高，平均4%。[[血涂片]]示紅細(xì)胞明顯大小不均，不同程度的色素不均，異形紅細(xì)胞包括淚滴形紅細(xì)胞、不規(guī)則皺縮[[細(xì)胞]]、[[核碎裂]]、點彩紅細(xì)胞，偶見[[球形紅細(xì)胞]]，有時可見有核紅細(xì)胞。與CDAⅠ型比較，紅細(xì)胞壽命明顯縮短。[[血清膽紅素]]和[[乳酸脫氫酶]]活性增高。

(3)Ⅲ型：血常規(guī)檢查為輕至中度的[[巨細(xì)胞]][[貧血]]，血紅蛋白平均95g/L，范圍40～140g/L。外周血涂片可見紅細(xì)胞大小不均，異形紅細(xì)胞、點彩紅細(xì)胞和大紅細(xì)胞易見。紅細(xì)胞壽命輕度縮短。血清膽紅素和乳酸脫氫酶增高，[[結(jié)合珠蛋白]]下降。[[網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)]]正常或偏低，白細(xì)胞及血小板正常。

2.[[骨髓檢查]]

Ⅰ型:大部分[[紅細(xì)胞異常]]，雙核，核間[[染色質(zhì)]]橋連 核孔寬大，在電鏡下 染色質(zhì)呈海綿狀，密度不均勻，[[胞核]]呈“干酪”樣改變。含有各種[[細(xì)胞器]]的[[胞漿]]內(nèi)突，無血清學(xué)異常，[[常染色體]]隱形 。

Ⅰ型:約半數(shù)紅細(xì)胞脆性增高，紅細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，嗜多色性，偶見有核紅細(xì)胞。[[骨髓]]中[[幼紅細(xì)胞]]增多，可見雙核及[[多核]]幼紅細(xì)胞?？梢娂t細(xì)胞特征性改變，即紅細(xì)胞“鬼影”;電鏡下觀察“鬼影”區(qū)域由[[雙層膜]]組成。[[酸溶血試驗]]陽性，在抗i和抗I[[血清]]中[[溶血]]增加。

Ⅲ型:巨大幼紅細(xì)胞，直徑大至50μm，可含有多達(dá)12個核，核內(nèi)可見[[裂隙]]和大泡，胞漿內(nèi)可見一些含鐵[[線粒體]]、自噬[[液泡]]、以及[[髓鞘]]樣結(jié)構(gòu)。常伴有一系列異常的形態(tài)特色，最常見的為手、足諸骨受累，也可表現(xiàn)出體格矮小，眼距寬，[[小頜畸形]]等。

3.血清間接膽紅素可增高：[[尿膽原]]增高。[[血清鐵]]增高或正常，可見包涵小體，其他特異性[[溶血性貧血]]的[[病因?qū)W]]檢查皆陰性。

4. 根據(jù)病情選擇[[B超]]、[[心電圖]]、[[X線]]等檢查。
===小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的鑒別診斷===
一 須與其他造血異常性[[貧血]]鑒別，如[[再生障礙性貧血]]、[[紅白血病]]、[[骨髓硬化]]癥和[[核蛋白]]合成障礙包括[[維生素B12]]或[[葉酸缺乏]]。

l. 再生障礙性貧血：臨床上主要表現(xiàn)為[[全血細(xì)胞減少]]及其相關(guān)的貧血、[[出血]]、[[感染]][[綜合征]]。

2 . [[純紅細(xì)胞再生障礙]]性貧血：[[溶血性貧血]]的[[再障]]危象和急性造血停滯，可呈全血細(xì)胞減少，起病急，有明確誘因，去除后可自行緩解，后者[[骨髓]]象中可出現(xiàn)巨[[原紅細(xì)胞]]。慢性獲得性純紅再障如有[[白細(xì)胞]]和[[血小板]]輕度減少。

3. [[巨幼細(xì)胞性貧血]]：是[[葉酸]]或維生素B12缺乏或其他原因引起[[細(xì)胞核]][[DNA]]合成障礙所致的貧血。其特點是骨髓的“巨幼變”。巨幼細(xì)胞性貧血的病因巨幼細(xì)胞性貧血的病因主要是由于葉酸或維生素B12缺乏引起。

4. [[地中海貧血]]：有家族史，血片可見大量靶形[[紅細(xì)胞]]，[[血紅蛋白]]A2增加，[[血清鐵]]蛋白及骨髓可染鐵增加。

二 Ⅱ型的[[血清]][[酸溶血試驗]]陽性，須與[[陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿]]鑒別。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿：本病出血和感染較少見，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]增高，骨髓[[幼紅細(xì)胞]][[增生]]，尿中[[含鐵血黃素]]、糖水試驗及Ham試驗呈陽性反應(yīng)，成熟[[中性粒細(xì)胞]][[堿性磷酸酶]]活力低于正常。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的并發(fā)癥==
肝膽[[疾病]]：間斷地出現(xiàn)[[黃疸]]，肝、[[脾腫大]]，可見[[膽管梗阻]]現(xiàn)象，可并發(fā)[[膽囊炎]]、[[膽結(jié)石]]、[[肝硬化]];

[[繼發(fā)性]][[血色病]]：病程久的可繼發(fā)[[含鐵血黃素沉著癥]]和血色病;

[[內(nèi)分泌]]功能紊亂：[[性腺]]發(fā)育障礙、[[甲狀腺功能低下]]和非家族性[[糖尿病]]、身材矮小;

[[骨骼畸形]]：可合并[[手指]]、[[足趾]]異常，合并[[骨髓瘤]]等。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的預(yù)防和治療方法==
孕期要注意各種不良因素的影響，做好相應(yīng)的產(chǎn)檢，有家族史的要進(jìn)行[[遺傳咨詢]]。日常生活中要注意增減衣服，避免受涼。做好個人衛(wèi)生。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強機體[[抵抗力]]，防止[[感染]]。
===小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血的西醫(yī)治療===
(一)治療

支持治療 ：注意營養(yǎng)，及時添加輔食，加強護(hù)理，防止[[感染]]。

藥物治療：鐵劑、[[葉酸]]、[[維生素B12]]及脾切除等對CDA均無明顯療效，輸濃縮[[紅細(xì)胞]]是惟一的糾正[[貧血]][[療法]]。多數(shù)病人不依賴[[輸血]]也可維持健康水平。重癥病人則需反復(fù)輸血。

對于少數(shù)依賴輸血而致[[含鐵血黃素]]沉著的病人,目前采取放血和鐵[[螯合劑]]治療。輸注[[去鐵胺]]([[去鐵敏]])50mg/(m2.d)，同時加[[維生素C]] 100mg，每天連續(xù)輸注8～16h，可減輕或推遲發(fā)生[[含鐵血黃素沉著癥]]。當(dāng)貧血能夠[[代償]]時，可予以規(guī)律性少量放血治療以減少體內(nèi)的鐵。

做脾切可以減少輸血次數(shù)，但需注意切脾后發(fā)生嚴(yán)重感染。合并[[膽結(jié)石]]的需做[[膽囊]]切除。禁忌服用鐵劑。

1.CDAⅠ型 20%的患者需輸血治療。常用的[[補血]]治療和[[皮質(zhì)]]激素治療無效，雖然[[脾大]]常見，部分患者進(jìn)行了脾切除手術(shù)，但貧血的[[癥狀]]無改善。一些患者發(fā)生膽結(jié)石，需行[[膽囊切除術(shù)]]。由于[[腸道]]吸收鐵增多，紅系無效造血和輕微[[溶血]]引起的含鐵血黃素沉著癥是嚴(yán)重的遠(yuǎn)期[[并發(fā)癥]]。已有同胞間成功[[骨髓移植]]的報道。

2.CDAⅡ型(HEMPAS) 貧血嚴(yán)重的患者需要輸血治療。70%的CDAⅡ型患者脾切除治療有效，但[[脾切除術(shù)]]不能預(yù)防鐵的進(jìn)一步蓄積。由于輸血和[[胃腸道吸收]]鐵增加，甚至一些未輸血的患者，也可出鐵負(fù)荷過重。[[肝硬化]]和[[心臟]]并發(fā)癥是主要的死亡原因。放血和去鐵胺治療有效。多數(shù)患者出現(xiàn)膽結(jié)石，部分需行膽囊切除術(shù)。

3.CDAⅢ型 CDAⅢ型患者很少需要輸血或脾切除治療。像其他類型的CDA一樣，主要的[[合并癥]]是[[血色病]]。部分患者可發(fā)生[[單克隆丙種球蛋白病]]、[[骨髓瘤]]、眼[[血管]]樣條紋增多。

(二)預(yù)后

[[先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血]]預(yù)后好。
==小兒先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血吃什么好？==
改變不良的飲食習(xí)慣，尤其要做到不偏食不挑食和不長期素食。多吃綠色新鮮[[蔬菜]]、水果、花生仁、[[酵母]]、豆制品以及動物[[肝腎]]等。
==參看==
*[[兒科疾病]]
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