先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

[[先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血]]又稱Diamond-Blckfan[[綜合征]](Diamond-Blackfan anemia，DBA)是一種少見的先天性純紅細(xì)胞再生障礙，以[[貧血]]為主要[[臨床表現(xiàn)]]，并累及多系統(tǒng)組織為本病主要臨床特征。
==先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的病因==
(一)發(fā)病原因

本病偶見于同胞兄妹中，提示此病為[[遺傳性疾病]]。僅不足10%患者有家族史，其余多數(shù)患者呈散發(fā)性。1/3患者為[[常染色體]]顯性遺傳，其余為隱性[[遺傳]]。通過[[連鎖分析]]揭示DBA的遺傳[[基因位點(diǎn)]]至少有3個(gè)，其中2個(gè)[[位點(diǎn)]]已確定，分別為19q13.2和8p23.3-p22。已在19q13.2區(qū)[[克隆]]出相關(guān)的致病[[基因]]，為[[核糖體蛋白]]S19(ribosomal protein S19，RPS19)基因。序列分析發(fā)現(xiàn)約25% DBA患者具有RPS19[[突變]]。

(二)發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。常規(guī)[[集落]]培養(yǎng)顯示DBA患者[[骨髓]]紅系[[祖細(xì)胞]](BFU-E及CFU-E)顯著減少或缺如。已有的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明DBA患者體內(nèi)不存在與紅系造血缺陷有關(guān)的[[細(xì)胞]]及[[體液免疫]]功能紊亂，且其骨髓[[基質(zhì)]]支持造血功能良好。目前較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為DBA患者紅系祖細(xì)胞有內(nèi)在性的質(zhì)的異常，從而導(dǎo)致其對(duì)多種調(diào)控紅系祖細(xì)胞[[分化]]與[[增殖]]的[[造血細(xì)胞]][[生長(zhǎng)因子]](HGFs)反應(yīng)性降低。由于DBA存在與W/Wv及sl/sld小鼠較為相似的血液學(xué)異常，人們推測(cè)DBA發(fā)病機(jī)制可能與c-kit[[受體]]/[[配體]](KL)系統(tǒng)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，DBA患者CD34+ 細(xì)胞在單一或聯(lián)合的EPO，IL-3，IL-6及GM-CSF刺激下，BFU-E產(chǎn)率仍低下或缺如，向上述培養(yǎng)體系中加入KL可以明顯增加BFU-E集落產(chǎn)率及體積，提示其CD34 細(xì)胞c-kit受體表達(dá)無異常。[[貧血]]的發(fā)生可能為體內(nèi)KL生成不足或缺乏所致。有人認(rèn)為多數(shù)DBA[[原發(fā)性]]缺陷不在于c-kit/KL系統(tǒng)，只部分患者存在c-kit/KL系統(tǒng)某些異常，此點(diǎn)反映了本病的[[異質(zhì)]]性，這些異常解釋部分患者病情發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的不同。Fit-3配體(FL)體外并不協(xié)同KL刺激DBA患者骨髓BFU-E生長(zhǎng)，且其體內(nèi)存在與正常人相同的低水平FL，提示某些DBA紅系生長(zhǎng)不良與FL無關(guān)。

目前研究證實(shí)DBA患者并不存在SCL基因與GATA[[基因表達(dá)]]及其[[蛋白]]產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常，但其E蛋白表達(dá)顯著低下，而KL體外可以糾正這一缺陷，因此從[[分子]]水平上揭示KL可能通過促進(jìn)SCL/E蛋白[[異源二聚體]]形成發(fā)揮其刺激DBA紅系造血作用。E蛋白異常與DBA紅系造血缺陷間關(guān)系有待更進(jìn)一步研究。 現(xiàn)已明確，DBA患者EPO與EPO-R基因表達(dá)及其[[蛋白質(zhì)]]結(jié)構(gòu)均無異常，亦不存在抗EPO-R[[抗體]]，但尚不能完全除外DBA存在EPO與EPO-R結(jié)合后信號(hào)傳遞異常。與同等貧血程度的其他良性貧血(如[[缺鐵性貧血]]等)患者比較，DBA患者[[血清]]EPO水平升高更為顯著，此變化對(duì)于保護(hù)體內(nèi)殘存的紅系祖細(xì)胞避免過多過快[[凋亡]]可能具有重要的[[生理學(xué)]]意義。
==先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的癥狀==
[[貧血]]為DBA主要[[臨床表現(xiàn)]]，大約35%患兒出生時(shí)即表現(xiàn)有貧血。[[先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血]]另一顯著臨床表現(xiàn)為與[[Fanconi貧血]](FA)近似，有較之更輕的先天性體格發(fā)育[[畸形]]。約1/4患兒合并輕度先天異常，如斜眼、[[乳頭]]內(nèi)縮、[[蹼狀頸]]、[[手指]]或[[肋骨]]的異常。

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，有學(xué)者提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①出生1歲內(nèi)即出現(xiàn)大細(xì)胞性(或正[[細(xì)胞]]性)[[正色]]素性貧血;②[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]絕對(duì)數(shù)減少;③[[骨髓增生]]活躍，伴選擇性紅系[[前體細(xì)胞]]明顯減少;④[[白細(xì)胞]]數(shù)正常或稍降低;⑤[[血小板]]數(shù)正?；蛏栽龈摺５湫筒±浑y診斷。
==先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的診斷==

===先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的檢查化驗(yàn)===
1.外周血象 呈正[[細(xì)胞]][[正色]]素性[[貧血]]，[[血紅蛋白]]10～90g/L，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]絕對(duì)值減少，嬰幼兒患者一般不伴有外周血[[白細(xì)胞]]及[[血小板減少]]。繼發(fā)[[脾功能亢進(jìn)]]可導(dǎo)致[[全血細(xì)胞減少]]，且有巨幼樣變。

2.[[骨髓]]象 [[增生]]良好，但紅系顯著減少，其他骨髓細(xì)胞均正常。

3.[[紅細(xì)胞]]存活時(shí)間正常。

4.[[血清鐵]]及血清鐵飽和度增加，[[胎兒]]血紅蛋白增加，i[[抗原]]持續(xù)存在。

5.血[[膽紅素]]和[[糞膽原]][[排泄]]正常。

根據(jù)病情、[[臨床表現(xiàn)]]、[[癥狀]]、[[體征]]選擇做[[心電圖]]、[[B超]]、[[X線]]等檢查。
===先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的鑒別診斷===
應(yīng)注意與[[Fanconi貧血]]，兒童一過性原始[[紅細(xì)胞]]缺乏癥(TEC)，慢性[[溶血性貧血]]并發(fā)B19微小病毒[[感染]]，Pearson[[綜合征]]及[[軟骨]][[毛發(fā)]]發(fā)育不良綜合征相鑒別，其中[[先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血]]與FA鑒別診斷尤為重要。
==先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的并發(fā)癥==
1.[[先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血]]患者易并發(fā)多種[[惡性腫瘤]] 文獻(xiàn)報(bào)道的先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者480余例，其中12例于確診后2～43年并發(fā)惡性腫瘤，其中[[急性髓細(xì)胞白血病]](AML)6例，[[急性淋巴細(xì)胞白血病]]([[ALL]])1例，[[霍奇金病]](HD)2例，[[骨髓增生異常綜合征]](MDS)2例及[[肝細(xì)胞癌]]1例。

2.長(zhǎng)期應(yīng)用[[激素]]治療者可合并[[發(fā)育障礙]]及[[繼發(fā)感染]]。

3.病情進(jìn)展可導(dǎo)致[[心力衰竭]]，晚期因[[輸血]]過多可繼發(fā)[[血色病]]，或心源性[[肝硬化]]。
==先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的西醫(yī)治療==
(一)治療

輸[[紅細(xì)胞]]和[[腎上腺皮質(zhì)激素]]是有效的治療方法，可使患兒維持正常生活。但由于病程較長(zhǎng),長(zhǎng)期輸紅細(xì)胞可繼發(fā)[[血色病]]，需要特別注意。[[腎上腺皮質(zhì)激素類藥物]]主要的[[合并癥]]為[[發(fā)育障礙]]及[[繼發(fā)感染]]。

1.腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 約75%患者對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)，但僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解，超過80%有效患者成為腎上腺皮質(zhì)激素依賴者。臨床上[[潑尼松]]治療[[先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血]]的推薦劑量為2mg/(kg.d)，連續(xù)1個(gè)月以上，此后根據(jù)療效反應(yīng)來調(diào)整潑尼松劑量與療程，無效者可試驗(yàn)性應(yīng)用大劑量[[甲潑尼龍]](HDMP)，100mg/(kg.d)，[[靜脈]]輸注，連續(xù)3天，以后逐漸減量。有報(bào)道先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者17例中9例經(jīng)甲潑尼龍(HDMP)治療后，無需維持劑量潑尼松而獲持久療效。但鑒于甲潑尼龍(HDMP)[[毒副作用]]明顯，臨床上對(duì)本[[療法]]應(yīng)持慎重態(tài)度。有學(xué)者報(bào)道改用口服甲潑尼龍(HDMP)可減輕其毒副作用。 2.HGFs 已有[[紅細(xì)胞生成素]] (rhEPO)，rhIL-3及rh莫拉司亭(GM-CSF)單用，聯(lián)合或序貫治療先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，僅rhIL-3對(duì)部分患者有效。Bastion等應(yīng)用rhIL-3治療先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者25例，劑量由2.5μg /(kg. d)逐漸遞增至10μg/(kg.d)，連續(xù)8～12周，其中13例患者獲得持久性療效。

3.[[異基因骨髓移植]](allo-BMT) 近年來allo-BMT已成功用于難治性先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者治療。Greinix等對(duì)依賴[[輸血]]先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者4例實(shí)施HLA匹配同胞[[供體]]的allo-BMT，除1例早期死于肺臟合并癥外，其余3例于allo-BMT后分別存活3.0，7.4及10.6年，Kamofsky行為評(píng)分顯示此3例患者生存質(zhì)量良好。國(guó)際[[骨髓移植]]登記處(IBMTR)報(bào)道先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者10例allo-BMT療效，8例接受HIL匹配同胞供體allo-BMT，其中6例已存活5～87個(gè)月，2年存活率高達(dá)72.0%;而另2例接受非HLA匹配供體者于allo-BMT后2周內(nèi)死亡。最近有報(bào)道[[臍血]][[造血干細(xì)胞]][[移植]]治療輸血依賴先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者獲成功。

4.其他 有人曾試用[[雄激素]]，但更須注意對(duì)患兒發(fā)育的影響。有人試用[[環(huán)孢素]]([[環(huán)孢素A]])，使[[血細(xì)胞比容]]增加，但不能持久。

新近有報(bào)告對(duì)1例因長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致血色病的先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者應(yīng)用[[重組人生長(zhǎng)激素]](rhGH)治療后，其生長(zhǎng)速度明顯加快。

(二)預(yù)后

不同[[遺傳]]方式、多變的[[臨床表現(xiàn)]]以及各異的體外[[生物學(xué)]]反應(yīng)等提示本病可能為不同病因所致的一組[[異質(zhì)]]性疾患。患者存活期及存活質(zhì)量取決于其臨床療效反應(yīng)，為尋求療效更為確切的治療手段(如[[基因治療]]等)，應(yīng)進(jìn)一步深入研究本病的[[分子]]生物學(xué)[[病理]]機(jī)制。
==參看==
*[[血液內(nèi)科疾病]]
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[[分類:血液內(nèi)科疾病]]